Прогноз фармакологического эффекта соединения по биоэлектрической активности мозга

Прогноз фармакологических свойств

Выявление и верификация новых фармакологических свойств соединений (механизма действия и эффектов с количественной оценкой) по ЭЭГ

Поиск фундаментальных закономерностей

Отыскание новых фундаментальных закономерностей формирования биоэлектрической активности мозга на фоне действия психоактивных веществ с построением структурно-функциональной модели

Серия научных публикаций

Подготовка серии научных статей и пособий по направлению анализа ЭЭГ
Hotspots Background

1

Интракраниальный массив электродов, адаптер и регистрирующая головка

2

Система предъявления стимулов для оценки реактивных изменений ЭЭГ

3

Цифровая лабораторная система регистрации данных

4

Компьютер

Настоящая фундаментальная работа посвящена разработке нового метода определения механизма действия психотропных веществ и оценке их влияния на нейрональную активность. Использован трансдисциплинарный подход, объединяющий в себе нейрофармакологию, электрофизиологию, прикладную математику и программирование.

Исследование базируется на гипотезе о наличии специфических электроэнцефалографических паттернов, характерных для действия различных нейропсихотропных средств, что в достаточной мере подтверждается накопленным опытом фармако-ЭЭГ исследований. Фармакодинамика закономерно отражается в биоэлектрической активности мозга, следовательно, анализ ЭКоГ позволяет извлечь информацию о механизме действия вещества.

На первом этапе были впервые успешно использованы алгоритмы машинного обучения для классификации эффектов психотропных средств. Усовершенствованы методы сбора и анализа данных.

Конечной целью является идентификация механизма действия новых соединений и спектра их эффектов (с количественной оценкой), а также репозиционирование препаратов на основании анализа ЭКоГ с помощью искусственных нейронных сетей.

Общий прогресс

%
Оборудование 100%
HR 100%
Менеджмент 90%
Вещества 90%
Источники 80%
Валидация 50%

Систематический обзор

%

Дата завершения: 20 октября 2019 г.

Регистрация данных

%

Дата завершения: 20 июня 2020 г.

Анализ данных

%

Дата завершения: 20 июля 2020 г.

Подготовка публикации

%

Дата завершения: 28 июля 2020 г.

Введение

Обзор литературы выполнен в рамках задачи поиска научной основы для создания полномерной системы взаимосвязей между гетерогенными фармакологическими группами психотропных средств. Накоплен корпус научных документов по основным нейропсихотропным эффектам (которые представлены родительскими узлами, интерактивная фигура 1), связанным с наиболее часто исследуемыми в электрофизиологических моделях препаратами (представлены дочерними узлами).

Актуальность. В государственной программе правительства Российской Федерации “Развитие фармацевтической и медицинской промышленности” (ред. от 29 марта 2019 г.) на главную позицию выдвинута подпрограмма 1 “Развитие производства лекарственных средств”, в которой первоочередной задачей является разработка лекарственных средств для лечения социально значимых заболеваний. Подавляющая часть психоневрологических заболеваний относится к категории социально значимых. Таким образом, разработка новых нейропсихотропных средств является приоритетным направлением развития науки.

Механизм действия не менее чем 20% нейропсихотропных препаратов, применяемых в клинической практике, остается недостаточно изученным [1]. Необходимо подчеркнуть, что проблема понимания молекулярных механизмов в отношении психотропных средств стоит значительно острее, чем в отношении других лекарственных групп. Это существенно осложняет оценку их фармакологических свойств, затрудняет прогноз лекарственных взаимодействий и препятствует разработке новых препаратов. В основе лекарственной безопасности так же лежит понимание фармакодинамики [2]. Актуальность проблемы изучения молекулярного механизма действия психотропных средств продиктована не только высокой социально-экономической значимостью, но и главными эпистемологическими целями нейрофармакологии как научной дисциплины.

Наряду с этим, классические методы фармакологии, направленные на изучение механизма действия, отличаются в большинстве случаев низкой пропускной способностью, высокой трудоемкостью и значительными экономическими затратами. На данный момент отсутствуют универсальные методы оценки фармакологических свойств, которые могли бы на начальных этапах доклинического исследования задать вектор дальнейшего научного поиска.

Тем не менее, благодаря прогрессу в области развития алгоритмов машинного обучения удалось существенно расширить сферу их применения за последнее время. Инновационные методы глубокого обучения начинают активно и плодотворно использоваться в направлении анализа биомедицинских сигналов. Учитывая это, есть основания считать высокоперспективным применение методов машинного обучения для анализа электрофизиологических сигналов с целью извлечения информации о действии веществ.

Проблема: При исследовании механизма действия традиционно используется три подхода DTIP (drug target interaction prediction): на основе структуры лиганда (ligand-based), на основе структуры мишени (докинг) и хемогеномный метод, объединяющий химическое пространство лиганда и мишени через геном.

Классические подходы DTIP малоэффективны при рассеянном склерозе, болезни Паркинсона, Альцгеймера, психиатрических заболеваниях, поскольку: а) синтезировано недостаточно лигандов или вообще не синтезировано; б) не выявлены адекватные мишени.

Решение: Предложен оригинальный метод биопотенциал-опосредованного DTIP, реализованный при помощи конволюционных нейронных сетей с модифицированным алгоритмом избирательной редукции параметров, который ассоциирует соединение и мишень, либо соединение и эффект через промежуточное звено в виде биоэлектрического отклика на введение вещества.

Преимущество подхода заключается в том, что нервная ткань является идеальным детектором психотропного вещества, поскольку психотропные эффекты полномерно и специфическим образом отражаются в биоэлектрической активности, декодирование которой позволяет построить значительно более точные и специфичные DTIP по сравнению с классическими подходами. Нейросетевой алгоритм эффективно распознает паттерны нейрональной реакции и может идентифицировать вещество как по механизму действия, так и терапевтическому эффекту.

Новизна данного исследования заключается в разработке нового подхода к прогнозированию фармакологических свойств. Реализован уникальный сценарий использования искусственных нейронных сетей и проведена их структурно-параметрическая оптимизация для решения задач по изучению психоактивных соединений. Впервые успешно выполнена классификация электрофизиологических сигналов на фоне действия различных психотропных средств с помощью методов глубокого обучения, то есть определена качественная принадлежность вещества к фармакологической группе на основании анализа данных мозговой активности.

Обоснование. Взаимосвязь биоэлектрической активности мозга с действием препарата наилучшим образом прослеживается на нейромедиаторно-рецепторном уровне [3][4], в пределах которого выявляется сложная структура внутренних взаимодействий (интерактивная фигура 2). Клинический эффект соединения каузально вторичен по отношению к его механизму действия [5]. Поэтому одинаковой активностью, например, противосудорожной или седативной, могут обладать вещества с различными механизмами действия и четко дифференцируемым влиянием на биоэлектрическую активность, что было показано на первом этапе исследований с карбамазепином и фенобарбиталом. Взаимосвязь электрической активности мозга с химическим строением соединения также полностью опосредована его механизмом действия [6]. Таким образом, электроэнцефалографические характеристики препарата имеют максимальную взаимосвязь с фармакологической мишенью, которая оказывает непосредственное влияние на нейрональную активность и электрохимическую передачу импульсов.

Поскольку ЭЭГ-сигнал генерируется преимущественно кортикальными пирамидальными нейронами [7], а действие препарата может реализоваться на разных уровнях ЦНС [8], при анализе сигнала следует учитывать структурную, функциональную и эффективную коннективность заинтересованных отделов мозга (интерактивная фигура 3). Применение интрацеребральных микроэлектродов позволяет оценить динамику активности отдельных центров мозга на фоне действия психотропных средств, а также проследить функциональные и эффективные связи с ЭЭГ активностью, имеющие как более общий (присущий фармакологической группе, объединенной эффектом), так и более специфический характер (проявляющийся только в отношении отдельных веществ), с обязательным принятием во внимание индивидуальных особенностей особи (пол, возраст и др.), а также внешних факторов и стимулов различной модальности [9][10].

Переместите элементы фигуры мышью.

Интерактивная фигура 1. Нейропсихотропные препараты, объединенные по признаку фармакологического эффекта. [расширенное описание доступно только авторизованным участникам проекта]

Интерактивная фигура 2. Фармакодинамические взаимосвязи между различными нейромедиаторными системами головного мозга. [расширенное описание доступно только авторизованным участникам проекта]

Интерактивная фигура 3. Многоуровневая карта коннективности отделов головного мозга. [расширенное описание доступно только авторизованным участникам проекта]

Задачи
  1. Соавторы (уточняющие запросы)
  2. Запрос книги по НС
  3. Результаты латентно-семантического анализа тематических статей (amchart)
  4. Коннективность заинтересованных отделов мозга (amchart)
  5. Динамический вывод задач в таблице
  6. Подбор источников с детальным описанием методов

Data acquisition

Регистрация электрической активности мозга выполняется с использованием мультиканальных интракраниальных электродных матриц, размещенных суперкортикально, либо с помощью винтовых электродов из хромисто-сталистого сплава эпидурально. Также планируется применение специально изготовленных транскраниальных планарных массивов микроигл. Изоляция электродов и основа выполнены из биосовместимого материала, что делает их пригодными для хронической имплантации. Внешне сигналы выводятся через совместимые коннекторы Omnetics или Samtec и далее подаются по экранированному кабелю на коммутационный блок лабораторного усилителя NVX-36 (МКС) или систему регистрации данных MP-160 (Biopac).

Hotspots Background

Субдуральный 32-канальный мультиэлектродный массив (Neuronexus)

Коннектор (Samtec или Omnetics) фиксируемый на черепе

Лабораторный электроэнцефалограф (МКС)

Примечание: для получения справки наведите курсор на интерактивный элемент.

Задачи
  1. Биосовместимый материал
  2. Протокол регистрации данных
  3. DC-ECoG vs AC

Цель и дизайн

Текущая цель: определение механизма действия и фармакологических свойств новых психотропных веществ на основе анализа биоэлектрической активности мозга с помощью алгоритмов машинного обучения.

  • Запуск динамической системы менеджмента научным проектом для планирования, организации и координации исследований

  • Оптимизация конструкции электродов, процедуры имплантации, координат, схемы введения веществ до получения сигнала с требуемыми параметрами.

  • Предварительная регистрация электрической активности с целью расчета необходимых объемов выборки, продолжительности регистрации, выявления негативных факторов, искажающих сигнал, коррекция дальнейшей стратегии научной работы.

  • Оценка специфичности реакции с целью формирования критериев отбора особей для изучения сигнала. Аугментация. Фильтрация. Кластеризация сигнала. Структурно-параметрическая оптимизация. Функциональные пробы.

  • Классификация веществ с неизученным механизмом действия. Репозиционирование известных препаратов.

  • Валидация механизма действия и фармакологических свойств на классических моделях

На первом этапе регистрировалась ЭЭГ. Были использованы алгоритмы машинного обучения для классификации эффектов противосудорожных средств – фенобарбитала и карбамазепина.

Анализ ЭЭГ с помощью нейронных сетей

  • Микроэлектроды
    • Local field potential
    • Multi-unit activity
    • Single-unit activity

Описание III этапа доступно только авторизованным участникам проекта.

Метод локальной фиксации потенциала.

Описание IV этапа доступно только авторизованным участникам проекта.

Методика ЭКоГ

Опыты выполняются на имбредных крысах-самцах, массой 190–230 г и мышах-самцах, массой 18-22 г. Животные содержатся в стандартных условиях вивария (температура воздуха 23 ± 2 °С, непрерывная приточно-вытяжная вентиляция, санитарный контроль) при свободном доступе к воде и корму (ГОСТ Р 50258-92), 12/12-часовом режиме освещения и темноты с учетом рекомендаций Европейской конвенции о гуманном обращении с лабораторными животными.

Изготовление электродов

Электроды изготавливались путем обработки активным флюсом (паяльная кислота, Solins) и спаивания (олово 60%, свинец 40%) медного посеребренного проводника (260 мкм, длина 15 мм, РК 50-7-22) с медным кабелем (МГТФ 0.03, длина 20-30 мм) и контактом-гнездом из фосфористой бронзы, покрытой оловом (BL-T, сопротивление менее 0.01 Ом). Электроды монтировались в 8-канальное гнездо (BLD-8, стеклонаполненный нейлон). Посеребренный электрод покрывался биосовместимым самотвердевающим полимером (Протакрил-М) (v3), либо использовался термоусадочный полиолефин (v5) в качестве изоляции и окклюзионного ограничителя при погружении электрода в краниостому. В корпусе коннектора выполнялось сквозное крепежное отверстие, диаметром 1 мм, а также наносились риски у основания коннектора для повышения адгезии с полимерным цементом. Осуществлялась контрольная прозвонка проводящих частей. Готовому изделию присваивался идентификационный номер.

Хирургическая процедура имплантации

  • Убедиться в доступности всех препаратов, инструментов и готовности оборудования для проведения эксперимента. Подготовить р-р хлоралгидрата из расчета 400 мг/кг (или уретан 1,2-1,5 мг/кг), изофлюран (для премедикации), спирт этиловый, раствор перекиси водорода, воду дистиллированную, физ. раствор; хирургические инструменты (краниотомические фрезы, распатор, иглодержатель Гегара, пинцет, зажим, ножницы, ранорасширитель, хирургические иглы, скальпель); обработать электроды и фиксирующие винты в спиртовом растворе; подготовить стереотаксис, фиксатор для крыс, расходный материал;

  • Выбор животного, осмотр на наличие патологии.

  • Проведение общей анестезии хлоралгидратом 400 мг/кг в/б (или уретан 1,2-1,5 мг/кг) с помощью инсулинового шприца.

  • Фиксация животного в стереотаксисе после полного погружения в наркоз. Закапываем в глаза физ.р-р (или вазелин) для предотвращения иссушения роговицы и слизистой.

  • В области предполагаемого разреза кожи на голове удалить шерсть с помощью ножниц.

  • Обработка операционного поля р-ом йода. Скальпелем сделать продольный разрез кожи длинной 2-2,5 см по средней линии головы в ростро-каудальном направлении. С помощью хирургических пинцетов или зажимов раздвинуть кожные лоскуты и зафиксировать ранорасширителем. Освободить скальпелем или распатором кость от надкостницы, осушить ватным тампоном до четкого проступания швов свода черепа. Закоагулировать кровоточащие сосуды.

  • Нахождение ориентировочных точек: bregma (пересечение сагиттального и коронарного швов) и lambda (пересечение сагиттального и затылочного швов). Намечаем точки трепанационных отверстий.

  • С помощью стоматологического бора (фрезу обработать перекисью и спиртом) выполняем краниотомию (трепанационные отверстия 1 мм) в намеченных точках, периодически прерываясь,чтобы исключить нагревание кости.

  • Устанавливаем 2 фиксирующих электрода. Крепим коннектор к манипулятору стереотаксиса и подводим к своду черепа на длину электродного кабеля. Погружаем регистрирующие электроды на глубину 2 мм.

  • Фиксируем электроды самотвердевающим полимерным цементом с помощью специальных кювет. После затвердевания подводим коннектор непосредственно к своду черепа и заливаем цементом по периметру коннектора.

  • Промываем обнаженные ткани хлоргексидином. Ушиваем дистальные части разреза с помощью простых узловых швов, избегая перенатяжения мягких тканей головы.

  • Закрываем коннектор с помощью обтекаемого пластикового колпака для защиты от загрязнения и механических повреждений.

  • 7 дней реабилитации на стандартном режиме питания и освещения. АБ терапия через день.

Hotspots Background
Ground электрод
Reference электрод
Транскраниальный планарный массив электродов

Примечание: для получения справки наведите курсор на интерактивный элемент. Слева представлена процедура транскраниальной имплантации мультиэлектродной матрицы; в центре – позиция регистрирующих электродов (ЭКоГ); справа – схема монтажа.

Координаты электродов

Рострокаудальный уровеньСлеваСправа
Обонятельные луковицыФиксирующий винт FS (6,60; 2,00)Земля OB (6,60; -2,00)
Первичная моторная кораM1(A1) (0,00; 2,00)M1(A2) (0,00; -2,00)
Первичная соматосенсорная кораS1 (P3) (-4,08; 2,00)S1(P4) (-4,08; -2,00)
Вторичная зрительная кораV2(O1) (-7,08;2,00)V2(O2) (-7,08;-2,00)
МозжечокFS (0; -11,64)

Регистрация ЭКоГ

Для записи биоэлектрической активности использовался гибкий многоканальный адаптер BLD-8M to DB-25M длиной 2 м.

После 7 дней реабилитации у каждого животного регистрировалась фоновая активность (продолжительность 60 мин., частота дискретизации 2000 Гц, биполярный монтаж, импеданс < 10 кОм) в условиях искусственного освещения под контролем оператора. После введения вещества (водная суспензия или раствор 2-3 мл с помощью желудочного зонда) в течение 60 мин. регистрировалась динамика развития эффектов. Через 2-3 часа после введения (в зависимости от фармакокинетических свойств препарата) проводилась запись пиковой активности на протяжении 60 мин. Введение нового препарата производилось не ранее чем через 4 периода полувыведения для исключения взаимодействия и остаточных эффектов.

Схема монтажа

OB (GND)
S1 (P3) – M1 (A1)
V2 (O1) – M1 (A1)
S1 (P4) – M1 (A2)
V2 (O2) – M1 (A2)

Исходные данные загружались в облачное хранилище, сведения о проведенной процедуре заносились в онлайн-журнал.

Эффект хлорэтила (непрерывная запись 90 с)

Задачи
  1. Описать процедуру операции l8QhmnirgyU
  2. Подписи к рисункам

Исследуемые вещества

Текущий этап предполагает увеличение разнообразия референтных фармакологических групп и соединений для формирования репрезентативной обучающей и валидационной выборок. Тестовая выборочная совокупность будет сформирована из новых соединений, которые проявили психотропную активность, но механизм их действия остается недостаточно изученным.

Исследуемые вещества вводились перорально в максимальной однократной терапевтической дозе с коэффициентом пересчета 5.9 для крыс [Т.А. Гуськова, 2010].

Таблица 1. Референтная выборка веществ
Препарат сравненияМолекулыХимическая формулаХимические классыМолекулярная массаПриоритетДозаT1/2НаличиеПроизводительПримечаниеМеханизм
Анксиолитики
ДиазепамДиазепам7-хлоро-1-метил-5-фенил-1,3-дигидро-2H-1,4-бензодиазепин-2-онБензодиазепины284,7 г/моль●●●6020+Polfa, ПольшаЯвляется аллостерическим агонистом ГАМКₐ – рецепторов
ФеназепамФормула Феназепама7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-онБензодиазепины349,609 г/моль●●1018Новосибхимфарм, РоссияЯвляется аллостерическим агонистом ГАМКₐ – рецепторов
Тофизопам (грандаксин)Формула Тофизопама1-(3,4-диметокси-фенил)-4-метил-5-этил-7,8-диметокси-5Н-2,3-бензодиазепинБензодиазепины382,5 г/моль●●300ЭГИС, ВенгрияЯвляется селективным ингибитором изоферментов фосфодиэстераз (PDE)
Фабомотизол (афобазол)формула Фабомотизола5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио] бензимидазола дигидрохлоридБензимидазолы307.410 г/моль●●30Фармстандарт-Лекарства, РоссияЯвляется агонистом ГАМК – рецепторов, стимулирует высвобождение NGF и BDNF; агонист МТ1 и сигма-рецепторов; антагонист MT3
Мидазоламформула Мидазолама8-Хлор-6-(2-фторфенил)-1-метил-4H-имидазо[1,5-a][1,4]бензодиазепин (в виде гидрохлорида или малеата)Дибензоазепины325.78 г/моль●●52Хоффманн-Ля Рош Лтд, ШвейцарияЯвляется аллостерическим агонистом ГАМКₐ – рецепторов
Антидепрессанты
Имипраминформула ИмипраминаN-(3-диметиламинопропил)-иминодибензила гидрохлорид или 5-(3-диметил-аминопропил)-10,11-дигидро-5Н-дибензо-[b, f]-азепина гидрохлоридТрициклические антидепрессанты280,407 г/моль●●30010ЭГИС, ВенгриякоричневыеИнгибирует нейрональный захват норепинефрина и серотонина
Амитриптилинформула Амитриптилина5-(3-Диметиламинопропилиден)-10,11-дигидродибензоциклогептенТрициклические антидепрессанты277,403 г/моль●●●30010Такеда Фарма, ДанияИнгибирует нейрональный захват норепинефрина и серотонина
Флуоксетинформула Флуоксетина(RS)-N-метил-3-фенил-3-[4- (трифторметил)фенокси]пропан-1-аминСелективный ингибитор обратного захвата серотонина309,3 г/моль●●●8024Ингибирует нейрональный захват серотонина
Антипсихотики
ХлорпромазинХлорпромазин2-хлор-10-[3-(диметиламинопропил)]фенотиазина гидрохлоридA substituted phenothiazine in which the ring nitrogen at position 10 is attached to C-3 of an N,N-dimethylpropanamine moiety.318.86●●30
Галоперидолформула Галоперидола4-[4-(4-хлорфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил]-1-(4-фторфенил)бутан-1-онБутирофеноны375,9 г/моль●●●4012Является антагонистом дофминовых D₂ – рецепторов
Обезболивающие
U-50,488U-504882-(3,4-дихлорфенил-N-метил-N-[2-(пирролидин-1-ил)циклогексил]-ацетамидmonocarboxylic acid amide369.329 г/моль
Буторфанолформула буторфанола17-(Циклобутилметил)морфинан-3,14-диолLevorphanol in which a hydrogen at position 14 of the morphinan skeleton is substituted by hydroxy and one of the hydrogens of the N-methyl group is substituted by cyclopropyl. A semi-synthetic opioid agonist-antagonist analgesic, it is used as its (S,S)-tartaric acid salt for relief or moderate to severe pain.327.473●●●12,52+Является агонистом к-рецепторов и слабым антогонистом μ-рецепторов
Морфинформула морфина(5α,6α)-дидегидро-4,5-эпокси-17-метилморфинан-3,6-диолA morphinane alkaloid that is a highly potent opiate analgesic psychoactive drug285.34●●402Является агонистом опиоидных рецепторов (μ>k≈ẟ)
Налоксонформула налоксона(5альфа)-4,5-Эпокси-3,14-дигидрокси-17-(2-пропенил)морфинан-6-онA synthetic morphinane alkaloid that is morphinone in which the enone double bond has been reduced to a single bond, the hydrogen at position 14 has been replaced by a hydroxy group, and the methyl gr oup attached to the nitrogen has been replaced by an allyl group.327.380●●101Является агонистом опиоидных рецепторов (μ>ẟ>k)
Противосудорожные
ПрегабалинСтруктурная формула прегабалина(S)-3-(Аминометил)-5-метилгексановая кислота3-изобутил производное гамма-аминомасляной кислоты (GABA)159.229600Ингибирует потенциал-зависимые кальциевые каналы
Габапентинхимическая формула Габапентина1-(Аминометил)циклогексануксусная кислотаA gamma-amino acid that is cyclohexane substituted at position 1 by aminomethyl and carboxymethyl groups.171.237●●●36005аптекаИнгибирует потенциал-зависимые кальциевые каналы
ПерампанелPerampanel5′-(2-Цианофенил)-1′-фенил-2,3′-бипиридинил-6′(1’H)-онA member of the class of bipyridines that is 2,3′-bipyridin-6′-one substituted at positions 1′ and 5′ by phenyl and 2-cyanophenyl groups respectively.349.384●●●12105аптекаEisai, Соединенное КоролевствоНеконкурентный антагонист AMPA-рецепторов
ФенитоинСтруктурная формула фенитоина5,5-дифенилимидазолидин-2,4-дионA imidazolidine-2,4-dione that consists of hydantoin bearing two phenyl substituents at position 5252.268●●60024аптекаБлокирует Na+/K+-АТФазу мозга и облегчает активный транспорт натрия из клетки
ЭтосуксимидСтруктурная формула этосуксимида3-Этил-3-метил-2,5-пирролидиндионA dicarboximide that is pyrrolidine-2,5-dione in which the hydrogens at position 3 are substituted by one methyl and one ethyl group.141.1682000Блокирует кальциевые каналы Т-типа
Карбамазепинформула Карбамазепинабензо[b][1]бензазепин-11-карбоксамид5H-dibenzo[b,f]azepine carrying a carbamoyl substituent at the azepine nitrogen236,26858 г/моль●●●200025АО “АЛСИ Фарма”, РоссияБлокирует натриевые каналы
Вальпроат натрияформула Вальпроата натрия2-пропил-пентановая кислотаA branched-chain saturated fatty acid that comprises of a propyl substituent on a pentanoic acid stem.144,211 г/моль2100Связан с накоплением в мозге ГАМК, так как тормозит ее трансформацию (ингибирует ГАМК-трансаминазу) и стимулирует ее синтез (активирует глутаматдекарбоксилазу); блокирует натриевые каналы; блокирует кальциевые каналы Т-типа
Фенобарбиталформула Фенобарбитала5-Этил-5-фенил-2,4,6(1Н,3Н,5Н)-пиримидинтрионbarbituric acid substituted at C-5 by ethyl and phenyl groups232,235 г/моль●●●500482 мл на крПовышает чувствительности ГАМКₐ-рецепторов к ГАМК
Анализаторы НМС
ДекстрорфанДекстрорфан(+)-17-methyl- 9a,13a,14a-morphinan- 3-ol257.371●●“Sigma” Product of USAНеконкурентный антагонист N-метил-D-аспартатного рецептора
КлонидинКлонидинN-(2,6-dichlorophenyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-amineA clonidine that is 4,5-dihydro-1H-imidazol-2-amine in which one of the amino hydrogens is replaced by a 2,6-dichlorophenyl group230.093●●12
АтропинАтропин(8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ила) 3-гидрокси-2-фенилпропаноатA racemate composed of equimolar concentrations of (S)- and (R)-atropine . It is obtained from deadly nightshade (Atropa belladonna) and other plants of; the family Solanaceae. A tropane alkaloid that is (1R,5)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane substituted by a (3-hydroxy-2-phenylpropanoyl)oxy group at position 3.289,369●●●2М-холиноблокатор
ПилокарпинПилокарпин(3S,4R)-3-Ethyl-4-[(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]dihydro-2(3H)-furanonThe (+)-enantiomer of pilocarpine.208.257●●М-холиномиметик
Ареколинформула Ареколинаметиловый эфир 1-метил-1,2,5,6-тет-рагидроникотиновой кислотыалкалоид арековой пальмы155.194 г/моль●●●400Агонист M1, M2, M3, M4 – холинорецепторов
Никотинформула Никотина(S)-3-(1-метил-2-пирролидинил)пиридиналкалоид пиридинового ряда162,23 г/моль●●2Агонист Н-холинорецепторов
Резерпинформула Резерпинаметил-11,17α-диметокси-18β-[(3,4,5-триметоксибензоил)окси]-3β,20α-йохимбан-16β-карбоксилатИндольный алкалоид608.68 г/моль●●●148Необратимо блокирует везикулярный транспортер моноаминов, VMAT1 и VMAT2 (симпатолитик)
Коразолхимическая формула Коразола6,7,8,9-тетрагидро-5H-тетразоло(1,5-a)азепинAn organic heterobicyclic compound that is 1H-tetrazole in which the hydrogens at positions 1 and 5 are replaced by a pentane-1,5-diyl group.138.171●●●2003+Является антогонистом ГАМКₐ – рецепторов (?)
СтрихнинСтрихнинStrychnidin-10-oneA monoterpenoid indole alkaloid that is strychnidine bearing a keto substituent at the 10-position.334,4116●●●Антагонист глициновых и ацетилхолиновых рецепторов
ПикротоксинПикротоксин(1R,3S,5S,8S,13R,14S)-1-Hydroxy-14-(2-hydroxypropan-2-yl)-13-methyl-4,7,10-trioxapentacyclo[6.4.1.19,12.03,5.05,13]tetradecane-6,11-dioneGABA EU-OpenScreen602.6
Кофеинхимическая формула Кофеина1,3,7-​триметил-​1H-​пурин-​2,6​(3H,7H)​-​дионA trimethylxanthine in which the three methyl groups are located at positions 1, 3, and 7. A purine alkaloid194,19●●●5003Татхимфармпрепараты, РоссияИнгибирует фосфодиэстеразу
Гидрокситриптофанформула Гидрокситриптофана2-амино-3-(5-гидрокси-1H-индол-3-ил) пропановая кислотааминокислота220,23 г/моль●●●1001,5-2Увеличивает выработку серотонина в тканях ЦНС
L-ДОФАформула L-ДОФА(S)-3,4-дигидроксифенилаланинаминокислота197,19 г/моль●●8003Предшественник дофамина
Ноотропы
ПирацетамСтруктурная формула пирацетама2-оксо-1-пирролидинацетамид142.158●●112005ЮСБ Фарма СА, БельгияУвеличивает проницаемости клеточной мембраны
Гамма-аминомасляная кислота (аминалон)Структурная формула аминалона4-аминобутановая кислота непротеиногенная аминокислота103,120Является аллостерическим агонистом ГАМК – рецепторов
ПикамилонСтруктурная формула пикамилонаНикотиноил гамма-аминомасляная кислота208.217Проникая через гематоэнцефалический барьер гидролизуется до ГАМК и ниацина, затем ГАМК теоретически активирует ГАМК-рецепторы, потенциально оказывая анксиолитическое дейсвие
Спирты
ЭтанолСтруктурная формула этанола (этилового спирта)Этиловый спиртA primary alcohol that is ethane in which one of the hydrogens is substituted by a hydroxy group.46,069●●●Является аллостерическим агонистом ГАМК – рецепторов
Средства для наркоза
Тиопентал натрияСтруктурная формула тиопентала натрия5-Этилдигидро-5-(1-метилбутил)-2-тиоксо-4,6-(1Н,5H)-пиримидиндиона мононатриевая сольAn organic sodium salt having thiopental(1−) as the counter-ion.264.32Блокирует лиганд-зависимые ионные каналы ГАМК-рецепторов
ИзофлуранСтруктурная формула изофлурана2-хлор-2-(дифторметокси)-1,1,1-трифторэтанHalogenated hydrocarbons784.1Является аллостерическим агонистом ГАМК – рецепторов
ХлоральгидратСтруктурная формула хлоральгидрата2,2,2-трихлорэтандиол-1,1An organochlorine compound that is the hydrate of trichloroacetaldehyde.165.39●●●10007Является аллостерическим агонистом ГАМК – рецепторов
ХлороформхлороформТрихлорметанA one-carbon compound that is methane in which three of the hydrogens are replaced by chlorines.119,38
Хлорэтил (Хлорэтан)Химическая формула хлорэтанэтилхлорид64.51Блокирует лиганд-зависимые ионные каналы ГАМК-рецепторов, AMPA, NMDA
Уретан (Этилуретан)Этилуретанэтиловый эфир карбаминовой кислотыthe formal condensation of ethanol with carbamic acid89,09●●
Диэтиловый эфирДиэтиловый эфирЭтоксиэтанAn ether in which the oxygen atom is linked to two ethyl groups.74,12

Задачи
  1. Обучающая и валидационная выборка
  2. Тестовая выборка
  3. Протокол введения (дозы, комбинации)

Методы анализа

Рисунок 1. Поэтапный процесс классификации электроэнцефалограмм с помощью конволюционной нейронной сети. [расширенное описание доступно только авторизованным участникам проекта]

Рисунок 2. 1) графический входной вектор; 2) карты признаков; 3) обратная проекция. [расширенное описание доступно только авторизованным участникам проекта]

Задачи
  1. Описание стэка
  2. Слепой метод анализа
  3. Выбрать актуальные библиотеки
  4. CNN Braindecode (мануал)
  5. Алгоритм Visio
  6. Предварительный прогноз специфичности реакции на препарат по фоновой активности
  7. Половые (возрастные и др.) различия в реакции на препараты

Фундаментальные закономерности

Задачи
  1. Коннективность заинтересованных отделов мозга (amchart)
  2. Chord и Sankey diagram

Timeline

3 Jul 20
  • Завершена регистрация сигналов по дополнительным веществам-аналогам
  • Заключительный этап тестирования и структурно-параметрической оптимизации архитектур нейронных сетей на модельных сигналах
3 Jul 20
20 Jun 20
  • Включение в обучающую выборку веществ-аналогов для валидизации результатов кластеризации
  • Публикация алгоритмов на GitHub для открытого бета-тестирования
20 Jun 20
8 Jun 20
  • Возобновление работы по проекту после вынужденного перерыва, связанного с осложнением эпидемиологической ситуации (COVID-19)
  • Регистрация ЭКоГ на фоне действия новых соединений с анксиолитической и противосудорожной активностью.
8 Jun 20
13 Mar 20
  • Завершена запись сигналов биоэлектрической активности для препаратов тестовой выборки (по 5 особей на каждое вещество)
13 Mar 20
14 – 25 Feb 20
  • Сборка, настройка, запуск и калибровка оборудования для эксперимента по методике локальной фикасации потенциала.
14 – 25 Feb 20
1 Jan – 13 Feb 20
  • Регистрация ЭКоГ (суммарно 27 часов, 8 веществ)
  • Имплантация электродов v5 (6 животных)
1 Jan – 13 Feb 20
01-10 Jan 20
  • Регистрация ЭКоГ (суммарно 35 часов, 8 веществ)
  • Имплантация электродов v5 (3 животных)
  • Оптимизация архитектуры НС
  • Аутопсия (1 животное)
01-10 Jan 20
24-31 Dec 19
  • Регистрация ЭКоГ
  • Имплантация электродов v5 (1 животное)
  • Оптимизация архитектуры НС
  • Дополнение вводной части проекта
  • Дополнение данных по веществам (Т1/2, дозировки, приоритизация)
  • Инфографика для наглядного представления дизайна исследования
  • Новый шаблон для коллаборативного оформления протоколов лабораторных исследований
24-31 Dec 19
23 Dec 19
  • Доработка конструкции регистрирующего шлейфа
  • Аутопсия 1 животного
  • Анализ данных, составление отчета
23 Dec 19
22 Dec 19
  • Подготовка иллюстрированного пособия по анатомии мозга крысы
  • Регистрация ЭКоГ
  • Техническое обслуживание стереотаксисической системы
22 Dec 19
21 Dec 19

Tweak: Improved scroll-spy functionality in Table of Contents

Модифицирован код /assets/js/frontend.min.js

span[id*=”anchor”] {
padding-top: 50px;
margin-top: -50px;}

21 Dec 19
19 Dec 19
  • Исправлена ошибка отображения description в gallery /elementor-pro/modules/gallery/widgets/gallery.php string 1407 ‘large’ replaced by ‘full’
  • Исправлено отображение данных в таблице span.footable-toggle.fooicon.fooicon-plus {display: inline; vertical-align: middle;}
  • Добавлена навигация по странице
  • Регистрация активности на фоне коразола 25 мг/кг, п.к.
  • Аутопсия 1 животного
19 Dec 19
18 Dec 19
  • Имплантация (2 опытных животных, электроды v5 с полиолефиновыми ограничителями)
  • Сборка и прозвонка электродных комплексов
  • Регистрация ЭЭГ (амитриптилин-фон)
18 Dec 19
16 Dec 19
  • Изготовление 90 электродов
  • Аутопсия 2 животных
16 Dec 19
14 Dec 19
  • Контрольная проверка качества сигнала всех опытных животных
  • Тестирование изофлюрана в качестве ингаляционного наркоза
14 Dec 19
13 Dec 19
  • Разработка новой конструкции электродов с полиолефиновыми заглушками
13 Dec 19
12 Dec 19
  • Разработка новой конструкции электродов с силиконовыми заглушками
12 Dec 19
11 Dec 19
  • Установка пластиковых обтекаемых колпаков для защиты коннекторов от загрязнений и механических повреждений
11 Dec 19
8 Dec 19
  • Контрольная проверка качества сигнала и состояния коннекторов
  • Реставрация коннекторов после механических повреждений
  • Регистрация фоновой ЭЭГ
  • Аутопсия 1 животного
8 Dec 19
2 Dec 19
  • Защита коннекторов от механических повреждений с помощью установки металлических зажимов
2 Dec 19
1 Dec 19
  • Имплантация (3 опытных животных)
  • Аутопсия 2-х животных
1 Dec 19
30 Nov 19
  • Изготовление шлейфа для регистрации сигнала
30 Nov 19
25 Nov 19
  • Имплантация (5 опытных животных, РГ-2)
25 Nov 19
24 Nov 19
  • Имплантация (3 опытных животных, РГ-2)
24 Nov 19
23 Nov 19
  • Изготовление 140 эпидуральных микроэлектродов (нить 260 мкм)
  • Имплантация (1 пробное животное, коннектор DE-9, РГ-2)
23 Nov 19
22 Nov 19
  • Модернизация хирургической процедуры установки электродов (сокращение времени имплантации с 4 часов до 1,5 часов на 1 животное)
  • Окончательный выбор конструкции и монтажа микроэлектродов на основании полученных данных
  • Планирование экспериментальных работ (на 25 животных)
22 Nov 19
21 Nov 19
  • Аутопсия (1 животное, RJ-45)
  • Анализ полученных данных
  • Составление отчета
21 Nov 19
17 Nov 19
  • Эвтаназия и патологоанатомическое исследование (1 животное)
  • Изготовление электродов
  • Разработка схемы введения веществ
  • Регистрация ЭКоГ на фоне действия амитриптилина
17 Nov 19
16 Nov 19
  • Изготовление электродов
  • Имплантация эпидуральных электродов (1 пробное животное)
16 Nov 19
14 Nov 19
  • Регистрация биоэлектрической активности на фоне хлорэтила
  • Патологоанатомическое исследование
  • Анализ данных
  • Составление отчета
14 Nov 19
10 Nov 19
  • Апробация универсальных коннекторов (RJ-45, VGA, BD-10, BLD-8) для хронической фиксации на черепе
  • Имплантация электродов (2 пробных животных)
10 Nov 19
9 Nov 19
  • Изготовление модифицированных эпидуральных электродов
  • Закупка расходников
9 Nov 19
7 Nov 19
  • Регистрация биоэлектрической активности
  • Патологоанатомическое исследование
  • Анализ данных
  • Составление отчета
7 Nov 19
2 Nov 19
  • Модернизация электродов
  • Имплантация электродов (2 пробных животных)
2 Nov 19
1 Nov 19
  • Освоение и калибровка параметров вводного ингаляционного наркоза
  • Выбор оптимальной схемы антибиотикотерапии
1 Nov 19
31 Oct 19
  • Изготовление электродов
  • Регистрация биоэлектрической активности
  • Патологоанатомическое исследование
  • Анализ данных
  • Составление отчета
31 Oct 19
30 Oct 19
  • Закупка биосовместимого полимерного цемента “Протакрил-М”
  • Теоретическая подготовка
30 Oct 19
29 Oct 19
  • Анализ полученных данных, коррекция электродных координат
  • Операция по имплантации электродов (1 пробное животное)
  • Составление отчета
29 Oct 19
28 Oct 19
  • Регистрация и визуальный анализ ЭКоГ на фоне хлороформа
  • Аутопсия пробного животного
  • Составление отчета
28 Oct 19
27 Oct 19
  • Закупка фиксирующих винтов из нержавеющей стали
  • Поиск биосовеместимых полимерных материалов для фиксации электродов
27 Oct 19
26 Oct 19
  • Теоретическая подготовка рабочих групп
  • Литературный обзор
26 Oct 19
24 Oct 19
  • Закупка акрилового клея, серебряных электродов, расходников для операции
  • Транскраниальная имплантация электродов (1 пробное животное). Отработка навыков оперативной микрохирургии.
  • Освоение методики внутривенного и внутрибрюшинного введения.
24 Oct 19
17 Oct 19
  • Запуск системы управления научными проектами https://cmi.bitrix24.com/
  • Теоретическая подготовка рабочих групп
17 Oct 19
15 Oct 19
  • Пробная операция по установке электродов
  • Адаптация метода имплантации электродов
  • Литературный обзор
  • Формирование подготовка рабочих групп РГ-1 и РГ-2
15 Oct 19
9 Oct 19
  • Подготовка инструментов и оборудования к запуску эксперимента
  • Распределение задач по направлениям
9 Oct 19
6 Oct 19
  • Обобщение литературных данных
  • Добавлено подробное описание графического материала
  • Вывод обзорных данных в форме интерактивных схем
  • Актуализирован спектр задач
6 Oct 19
4 Oct 19
  • Предварительные результаты латентно-семантического анализа:
    • Семантическая близость нейромедиаторных систем
    • Семантическая близость отделов мозга в контексте фармако-ЭЭГ
    • Семантическая близость нейропсихотропных средств в контексте фармако-ЭЭГ
4 Oct 19
2 Oct 19
  • Устранена ошибка lightbox для изображений в таблице
  • Схематичное представление анализа ЭЭГ с помощью рекуррентно-конволюционной нейронной сети.
  • Сбор данных по фармакодинамическому взаимодействию нейропсихотропных веществ и их отражение в ЭЭГ динамике (подготовка интерактивной фигуры)
2 Oct 19
1 Oct 19
  • Дополнено описание фармакологической части
  • Вывод формул в формате LaTeX
1 Oct 19
30 Sep 19
  • Описано регистрирующее оборудование и хирургические методы
  • Формулировка задач по лит. обзору
  • Описание фармакологической части
30 Sep 19
29 Sep 19
  • Верстка главной страницы проекта
  • Финитизация временных рамок основных этапов
29 Sep 19
25 Sep 19
  • Завершен отчет I итерации научных исследований
  • Планирование II этапа
  • Реализована библиотека интерактивных фигур
25 Sep 19

Table of Contents