Прогноз фармакологического эффекта соединения по биоэлектрической активности мозга

Обзор литературы выполнен в рамках задачи поиска научной основы для создания полномерной системы взаимосвязей между гетерогенными фармакологическими группами психотропных средств. Накоплен корпус научных документов по основным нейропсихотропным эффектам (которые представлены родительскими узлами, интерактивная фигура 1), связанным с наиболее часто исследуемыми в электрофизиологических моделях препаратами (представлены дочерними узлами).

Актуальность. В государственной программе правительства Российской Федерации “Развитие фармацевтической и медицинской промышленности” (ред. от 29 марта 2019 г.) на главную позицию выдвинута подпрограмма 1 “Развитие производства лекарственных средств”, в которой первоочередной задачей является разработка лекарственных средств для лечения социально значимых заболеваний. Подавляющая часть психоневрологических заболеваний относится к категории социально значимых. Таким образом, разработка новых нейропсихотропных средств является приоритетным направлением развития науки.

Механизм действия не менее чем 20% нейропсихотропных препаратов, применяемых в клинической практике, остается недостаточно изученным [1]. Необходимо подчеркнуть, что проблема понимания молекулярных механизмов в отношении психотропных средств стоит значительно острее, чем в отношении других лекарственных групп. Это существенно осложняет оценку их фармакологических свойств, затрудняет прогноз лекарственных взаимодействий и препятствует разработке новых препаратов. В основе лекарственной безопасности так же лежит понимание фармакодинамики [2]. Актуальность проблемы изучения молекулярного механизма действия психотропных средств продиктована не только высокой социально-экономической значимостью, но и главными эпистемологическими целями нейрофармакологии как научной дисциплины.

Наряду с этим, классические методы фармакологии, направленные на изучение механизма действия, отличаются в большинстве случаев низкой пропускной способностью, высокой трудоемкостью и значительными экономическими затратами. На данный момент отсутствуют универсальные методы оценки фармакологических свойств, которые могли бы на начальных этапах доклинического исследования задать вектор дальнейшего научного поиска.

Тем не менее, благодаря прогрессу в области развития алгоритмов машинного обучения удалось существенно расширить сферу их применения за последнее время. Инновационные методы глубокого обучения начинают активно и плодотворно использоваться в направлении анализа биомедицинских сигналов. Учитывая это, есть основания считать высокоперспективным применение методов машинного обучения для анализа электрофизиологических сигналов с целью извлечения информации о действии веществ.

Проблема: При исследовании механизма действия традиционно используется три подхода DTIP (drug target interaction prediction): на основе структуры лиганда (ligand-based), на основе структуры мишени (докинг) и хемогеномный метод, объединяющий химическое пространство лиганда и мишени через геном.

Классические подходы DTIP малоэффективны при рассеянном склерозе, болезни Паркинсона, Альцгеймера, психиатрических заболеваниях, поскольку: а) синтезировано недостаточно лигандов или вообще не синтезировано; б) не выявлены адекватные мишени.

Решение: Предложен оригинальный метод биопотенциал-опосредованного DTIP, реализованный при помощи конволюционных нейронных сетей с модифицированным алгоритмом избирательной редукции параметров, который ассоциирует соединение и мишень, либо соединение и эффект через промежуточное звено в виде биоэлектрического отклика на введение вещества.

Преимущество подхода заключается в том, что нервная ткань является идеальным детектором психотропного вещества, поскольку психотропные эффекты полномерно и специфическим образом отражаются в биоэлектрической активности, декодирование которой позволяет построить значительно более точные и специфичные DTIP по сравнению с классическими подходами. Нейросетевой алгоритм эффективно распознает паттерны нейрональной реакции и может идентифицировать вещество как по механизму действия, так и терапевтическому эффекту.

Перспективность решения также обусловлена возможностью дополнительного повышения производительности и точности за счет использования клеточных культур и срезов мозга с применением планарных мультиэлектродных матриц высокого разрешения [3].

Новизна данного исследования заключается в разработке нового подхода к прогнозированию фармакологических свойств. Реализован уникальный сценарий использования искусственных нейронных сетей и проведена их структурно-параметрическая оптимизация для решения задач по изучению психоактивных соединений. Впервые успешно выполнена классификация электрофизиологических сигналов на фоне действия различных психотропных средств с помощью методов глубокого обучения, то есть определена качественная принадлежность вещества к фармакологической группе на основании анализа данных мозговой активности.

Научное обоснование. Взаимосвязь биоэлектрической активности мозга с действием препарата наилучшим образом прослеживается на нейромедиаторно-рецепторном уровне [4], в пределах которого выявляется сложная структура внутренних взаимодействий (интерактивная фигура 2). Клинический эффект соединения каузально вторичен по отношению к его механизму действия [5]. Поэтому одинаковой активностью, например, противосудорожной или седативной, могут обладать вещества с различными механизмами действия и четко дифференцируемым влиянием на биоэлектрическую активность, что было показано на первом этапе исследований с карбамазепином и фенобарбиталом. Взаимосвязь электрической активности мозга с химическим строением соединения также полностью опосредована его механизмом действия [6]. Таким образом, электроэнцефалографические характеристики препарата имеют максимальную взаимосвязь с фармакологической мишенью, которая оказывает непосредственное влияние на нейрональную активность и электрохимическую передачу импульсов.

Поскольку ЭЭГ-сигнал генерируется преимущественно кортикальными пирамидальными нейронами [7], а действие препарата может реализоваться на разных уровнях ЦНС [8], при анализе сигнала следует учитывать структурную, функциональную и эффективную коннективность заинтересованных отделов мозга (интерактивная фигура 3). Применение интрацеребральных микроэлектродов позволяет оценить динамику активности отдельных центров мозга на фоне действия психотропных средств, а также проследить функциональные и эффективные связи, имеющие как более общий (присущий фармакологической группе, объединенной эффектом), так и более специфический характер (проявляющийся только в отношении отдельных веществ), с обязательным принятием во внимание индивидуальных особенностей особи (пол, возраст и др.), а также внешних факторов и стимулов различной модальности [9][10].

Технико-экономическое обоснование строится на значительном сокращении трудоемкости экспериментальных работ по сравнению с классическим подходом, который требует проведения широкого ряда тестов, специфичных для узкого спектра фармакологических свойств.

Полимодальность и высокая точность “EEG-mediated DTI” подхода детерминируют кардинальный прирост продуктивности исследования при сопутствующем снижении временных и материальных затрат. С учетом отсутствия ключевых ограничений, свойственных современным методам прогноза активности in silico, предложенный подход представляется экономически целесообразным, перспективным и симультанно эффективным решением.