Обследовано 32 пациента с фокальной симптоматической и/или криптогенной эпилепсией со вторично-генерализованными приступами. Согласно международной классификации эпилепсии и эпилептических синдромов (ILAE, 1998) у 28 больных диагностирована симптоматическая фокальная (локализационно-обусловленная) форма, у 4 пациентов – криптогенная фокальная (локализационно-обусловленная) форма эпилепсии. При наличии в структуре припадков вторичной генерализации рекомендуется применение антиконвульсантов группы вальпроевой кислоты в сочетании с антиоксидантами. С целью подбора оптимальной однократной дозы препарата было проведено пилотное исследование с фармако-ЭЭГ-контролем различных доз антиоксиданта из группы 3-оксипиридинов – этилметилгидроксипиридина сукцината (Мексидола): 50, 100, 150, 200, 250 и 300 мг (внутримышечные инъекции). Оптимальной дозой при лечении больных фокальной симптоматической эпилепсией с вторично-генерализованными приступами установлена доза в 200 мг (5% – 4,0).
Всем больным проводилось компьютеризированное исследование фармакологического ЭЭГ профиля: фон – однократное введение вальпроевой кислоты (Депакина Хроносферы); фон – однократное введение этилметил-гидроксипиридина сукцината (Мексидола); комбинированное однократное введение вальпроевой кислоты (Депакина Хроносфера) + этилметилгидроксипиридина сукцината (Мексидола); комбинированная курсовая терапия [вальпроевая кислота (Депакин Хроносферы) (500 мг) + этилметилгидроксипиридина сукцинат (Мексидол*) (5% – 4,0, 200 мг внутримышечно)].
Использовали следующие методы анализа ЭЭГ: визуальный и спектрально-когерентный анализ. Функция когерентности – это степень функциональной связанности различных участков мозга и отражает совокупную внутримозговую интеграцию как коркового уровня, так и стволово-базальных структур1. Когерентный анализ информативен в определении результатов лечения и прогноза23.
Для уточнения расположения эпилептического очага использовалась программа пространственной локализации источника BrainLoc, «Статокин» (Россия). Применялась однодипольная математическая модель (Коптелов Ю.М. и соавт., 2003).
Анализ фоновой ЭЭГ позволил разделить всех пациентов, вне зависимости от типов припадков и форм эпилепсии, по типу ЭЭГ на 4 группы: 1-с хорошо представленным регулярным α-ритмом с выраженными амплитудными модуляциями и нормальным зональным распределением; 2 – с наличием фрагментарного и/или слабо модулированного α-ритма с сохранными зональными различиями; 3 – с дезорганизацией ЭЭГ по основному ритму и отсутствием регионарных различий на ЭЭГ; 4 – с отсутствием на ЭЭГ α-ритма и низкоамплитудной биоэлектрической активностью (плоские ЭЭГ).
Статистический анализ когерентных связей пациентов с эпилепсией не выявил четких корреляций между типом ЭЭГ и уровнем КОГ. Вместе с тем было отмечено, что независимо от типа ЭЭГ по характеру когерентных связей пациентов можно разделить на две группы: с исходно высоким и исходно низким уровнем КОГ (рис. 1).
Общим для обеих групп пациентов было усиление КОГ для центрально-височных связей левого полушария, что, с одной стороны, может быть обусловлено детерминантностью эпилептогенных очагов левого полушария у всех обследованных пациентов, с другой – характерно для пациентов с вторично-генерализованной эпилепсией.
Следует отметить, что у всех пациентов независимо от типа исходной биоэлектрической активности под влиянием вальпроевой кислоты (Депакина Хроно) в дозе 500 мг наибольший прирост спектра в диапазоне α-частот отмечался для пика 10-12 Гц, что свидетельствовало о смещении α-активности в сторону более высоких частот. Характерным также было ослабление разрядной активности и уменьшение представленности медленных волн и незначительное усиление модулированности α-активности, удлинение ее веретена. Статистический анализ этих данных показал, что мощность спектра ЭЭГ у пациентов 2-й и 4-й групп увеличивалась достоверно в области α-диапазона, тогда как у пациентов 1- й эти изменения были недостоверны, что свидетельствует о нормализации пространственной организации ЭЭГ. Редукция пароксизмальных разрядов под влиянием вальпроевой кислоты (Депакина) у пациентов 2- й и 3-й групп сопровождалась ослаблением эквивалентных дипольных источников в лимбико-гипоталамических структурах, особенно справа (рис. 2, А), с перемещением эквивалентных дипольных источников в левую гемисферу (рис. 2, Б). Можно предположить, что под влиянием вальпроевой кислоты (Депакина) происходило угнетение вторичных очагов правого полушария и растормаживание детерминантных очагов левого полушария.
Анализ эквивалентных дипольных источников пароксизмальной активности пациентов с исходно плоским типом ЭЭГ показал, что при применении вальпроевой кислоты (Депакина Хроно) (500 мг) разряды групп θ-волн, генерируемые из таламогипоталамической области, сохранялись, тогда как источник разрядной θ-активности в стволово-мозжечковых структурах депрессировался, что в данном случае позволило предположить детерминантность таламогипоталамических очагов.
Этилметилгидроксипиридина сукцинат (Мексидол*) в дозе 100 мг, как и вальпроевая кислот (Депакин Хроно), у всех пациентов вызывал прирост мощности спектра в диапазоне α-частот, наиболее выраженный для пика 10-12 Гц, что свидетельствовало о смещении α-активности в сторону более высоких частот. Характерным было незначительное увеличение процентного содержания α-активности, уменьшение представленности θ- и δ-волн и ослабление разрядной активности. Статистический анализ полученных данных показал, что изменения спектра мощности ЭЭГ у пациентов 1-й, 2-й и 4-й групп не достигали достоверных значений, тогда как у пациентов 3-й группы отмечались достоверные различия в области α- и ß-диапазонов в сторону увеличения, т.е. эффекты этилметилгидроксипиридина сукцината (Мексидола) на спектр мощности ЭЭГ были более выражены у пациентов с дезорганизованной биоэлектрической активностью.
Под влиянием этилметилгидроксипиридина сукцината (Мексидола) редукция пароксизмальных разрядов, оцениваемая методом эквивалентных дипольных источников, для пациентов 1-й группы сопровождалась ослаблением зоны генерации эквивалентных дипольных источников θ-активности в лимбико-стволовых структурах и перемещением зоны генерации δ-активности в передне-височные отделы правой гемисферы головного мозга. Сходные изменения наблюдались у пациентов 2-й группы, однако для них характерным было перемещение зоны генерации δ-активности в левую гемисферу. У пациентов 3-й группы редукция пароксизмальных разрядов под влиянием этилметилгидроксипиридина сукцината (Мексидола) сопровождалась ослаблением эквивалентных дипольных источников для θ- и δ-активности в лимбико-гипоталамических структурах и усилением зоны генерации α-активности и отмечалась тенденция к перемещению эквивалентных дипольных источников в стволовые структуры мозга. У пациентов 4-й группы разрядная θ-активность, генерируемая в таламогипоталамической области депрессировались, а источник разрядной θ-активности в височно-мозжечковых структурах сохранялся.
При однократном комбинированном применении вальпроевой кислоты (Депакина Хроно) 500 мг и этилметилгидроксипиридина сукцината (Мексидола) 100 мг у всех пациентов было отмечено усиление α-активности. У пациентов 1-й группы отмечалось увеличение амплитуды α-активности и удлинение α-веретен, преимущественно в теменно-затылочных отведениях, что приводило к усилению зональных различий, а также уменьшение диффузных медленных волн в диапазоне θ и δ, что дополнительно подтверждалось статистическим анализом изменений спектрограмм мощности ЭЭГ, показавшим достоверное уменьшение мощности спектра в диапазоне θ-частот в теменно-центрально-затылочных отведениях правого полушария. Для пациентов 2- й группы динамика ЭЭГ также была направлена в сторону усиления α-активности и угнетения диффузной медленной активности в диапазоне θ- и δ-частот. Статистический анализ показал, что уменьшение мощности спектра в диапазоне θ-частот достигало достоверных значений в лобно-теменных отделах обоих полушарий. У пациентов 3- й группы имелась тенденция к нормализации организованности биопотенциалов мозга, значительному угнетению θ- и δ-активности. Сходные изменения были характерны и для пациентов 4-й группы. Статистический анализ спектрограмм мощности ЭЭГ показал достоверное уменьшение мощности спектра в диапазоне δ-частот почти во всех отведениях и нарастание мощности спектра в диапазоне α-частот в теменно-затылочных отведениях.
Анализ эквивалентных дипольных источников показал значительное угнетение пароксизмальной активности во всех диапазонах с сохранением индивидуальных зон генерации.
10-дневное курсовое применение комбинации вальпроевой кислоты (Депакина Хроно) и этилметилгидроксипиридина сукцината (Мексидола) приводило к наиболее выраженным изменениям биоэлектрической активности. Статистический анализ данных выявил достоверное увеличение мощности спектра ЭЭГ в диапазоне α-частот у пациентов 1-й, 2-й и 4-й групп, тогда как у пациентов 3-й группы изменения мощности спектра в диапазоне α- и ß-частот не достигали достоверных различий. Вместе с тем для всех групп пациентов отмечалось достоверное снижение мощности спектра в диапазоне δ- и θ-частот, что означает, что изменения в спектре мощности ЭЭГ под влиянием курсового комбинированного применения этилметилгидроксипиридина сукцината (Мексидола) и вальпроевой кислоты (Депакина Хроно) были обусловлены влиянием на очаги патологической активности.
Изучение пароксизмальной активности методом эквивалентных дипольных источников показало, что генератор разрядной θ-активно-сти после курсового комбинированного применения этилметилгидроксипиридина сукцината (Мексидола) и вальпроевой кислоты (Депакина Хроно) редуцировался у пациентов всех групп (рис. 3), тогда как источники δ-активности угнетались в меньшей мере. Это дало основание предположить, что эффекты курсового комбинированного применения этилметилгидроксипиридина сукцината (Мексидола) и вальпроевой кислоты (Депакина Хроно) в первую очередь направлены на функциональные взаимоотношения между структурами, вовлеченными в эпилептическую систему.
Таким образом, можно отметить, что депримирующие эффекты вальпроевой кислоты (Депакина) отчетливо проявлялись у пациентов с различной степенью представленности α-ритма (1-й, 2-й, 3-й группы) и менее выражены у пациентов с плоским типом ЭЭГ (4-я группа). Под влиянием вальпроевой кислоты (Депакина) происходило угнетение лимбико-гипоталамических и стволово-мозжечковых зон генерации пароксизмальной активности. При этом имелась тенденция к перемещению зон генерации в левое полушарие, что может быть связано с растормаживанием детерминантных очагов левого полушария при угнетении вторичных очагов. В отличие от вальпроевой кислоты (Депакина), этилметилгидроксипиридина сукцинат (Мексидол) оказывал заметное угнетающее влияние на таламогипоталамические очаги пароксизмальной активности пациентов 4 группы.
Комбинированное применение вальпроевой кислоты (Депакина) и этилметилгидроксипиридина сукцината (Мексидола) в течение 10 дней (курс) приводило к появлению качественно новых эффектов. У пациентов 1-й, 2-й и 3-й групп отмечалась почти полная редукция пароксизмальной активности, сопровождающаяся угнетением почти всех зон ее генерации. Изменения пространственной организации биопотенциалов под влиянием исследуемых препаратов, определяемые с помощью когерентного анализа ЭЭГ, были наиболее показательны для определения эффективности препаратов и в первую очередь зависели от исходного уровня КОГ.
Вальпроевая кислота (Депакин Хроно) оказывала разнонаправленное действие на КОГ полюсно-полюсных височных пар отведений, снижая ее показатели у пациентов с исходно высоким уровнем КОГ и увеличивая у пациентов с исходно низким уровнем КОГ. Следует подчеркнуть, что эффекты вальпроевой кислоты (Депакина) у пациентов второй группы, с исходно низкими показателями КОГ, были более заметны и выражались в усилении показателей КОГ в обеих гемисферах. В целом можно отметить нормализующее влияние вальпроевой кислоты (Депакина Хроно) на пространственную организацию биопотенциалов головного мозга пациентов с эпилепсией.
Сопоставляя эффекты вальпроевой кислоты (Депакина) и этилметилгидроксипиридина сукцината (Мексидола) на показатели КОГ пациентов можно отметить, что эффекты этих препаратов на межцентральные связи обеих групп и имели сходный характер. У пациентов 1- й группы с исходно высокими показателями КОГ эффекты вальпроевой кислоты (Депакина) и этилметилгидроксипиридина сукцината (Мексидола) на внутриполушарные связи были неоднозначны: вальпроевая кислота (Депакина) снижала уровень КОГ левой гемисферы, а Мексидол – увеличивал.
Однократное комбинированное применение этилметилгидроксипиридина сукцината (Мексидола) и вальпроевой кислоты (Депакина) у пациентов 1-й группы вызывало изменения пространственной организации биопотенциалов, схожее с эффектами этилметилгидроксипиридина сукцината (Мексидола) и отличалось от эффектов вальпроевой кислоты (Депакина), а у пациентов 2-й группы приводило к достоверному увеличению показателей КОГ для большинства внутри- и межполушарных пар отведений.
10-дневное комбинированное применение этилметилгидроксипиридина сукцината (Мексидола) 100 мг (2 мл 5% раствора) и вальпроевой кислоты (Депакина Хроно) у пациентов 1-й группы выявило тенденцию к снижению КОГ для полюсно-полюсных пар левого полушария, чего не наблюдалось при раздельном приеме препаратов, кроме того, значительно сократилось число внутри- и межполушарных пар отведений с высокими показателями КОГ (рис. 4, А), а у пациентов 2- й группы привело к существенному усилению эффектов на пространственную организацию биопотенциалов с нормализацией сниженных раннее показателей когерентности и достоверного ослабления связей в левой височной области (рис. 4, Б),
Таким образом, эффекты комбинированного применения этилметилгидроксипиридина сукцината (Мексидола) и вальпроевой кислоты (Депакина) во 2-й группе приобретали характер, сходный с эффектами у пациентов 1-й группы, и имели нормализующий характер. Следует отметить, что в течение полугода после проведения 10-дневного курса дополнительного применения этилметилгидроксипиридина сукцината (Мексидола) 100 мг [2 мл 5% раствора внутримышечно за 30 мин до приема вальпроевой кислоты (Депакина Хроно)]
Footnotes
- Коптелов Ю.М., Гнездицкий В.В. Анализ «скальповых потенциальных полей» и трехмерная локализация источников эпилептической активиости мозга человека // Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 1989. – Т. 89, Вып. 6. – С. 11-18.
- Бочкарев В.К., Файзуллоев А.З., Куликова Т.Ю. Клинико-электроэнцефало-графический анализ терапии астенических расстройств ноотропами. – М.: Медпрактика-М, 2009.
- Мельникова Т.С., Лапин И.А. Когерентный анализ ЭЭГ при депрессивных расстройствах различного генеза // Социальная и клиническая психиатрия. – 2008. – Т. 18, вып. 3.