Одним из широко применяемых в настоящее время ПЭП за рубежом и в России является топирамат [топирамат (Топамакс) компании Janssen-Cilag]. Препарат не оказывает угнетающего действия на нейрональную активность, применяется при всех видах приступов, имеет положительное влияние на когнитивные функции, аффективную сферу и поведение (Biton et al., 2001; Dodson et al., 2003; Majkowski et al., 2005; Faught E., 2007). Топирамат (Топамакс) является средством выбора при терапии эпилепсии у женщин, так как он не влияет на гормональный статус и не приводит к нейроэндокринным нарушениям (Zheleznova E.V., 2010).
Назначение топирамата (Топамакса) больным было обусловлено неэффективностью предыдущей терапии, а также возникновением побочных эффектов в результате приема пациентами других противоэпилептических средств. Исследования проводились у 39 пациентов, относящихся, согласно Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10), к группе G40 (24 женщины и 15 мужчин): локализованная (фокальная) (парциальная) симптоматическая эпилепсия и эпилептические синдромы с простыми парциальными припадками (G40.2); локализованная (фокальная) (парциальная) симптоматическая эпилепсия и эпилептические синдромы с комплексными парциальными судорожными припадками (G40.3); генерализованная идиопатическая эпилепсия и эпилептические синдромы (G40.8); другие уточненные формы эпилепсии. Больных в исследование отбирали с учетом анамнеза, клинических данных, возраста дебюта, типа припадков и результатов инструментальных методов исследования (КТ или МРТ, ЭЭГ). Возраст пациентов варьировал от 18 до 53 лет. Длительность заболевания колебалась от 1 года до 30 лет.
Для оценки тяжести течения эпилепсии была использована классификация K. Luhdorf и соавт.1: мягкое течение (легкая степень тяжести) – <3 эпилептических припадков в год; средняя степень тяжести – <12 эпилептических припадков в год; тяжелое течение (тяжелая степень) – ≥13 эпилептических припадков в год. Больные были разделены на группы по тяжести заболевания: мягкое течение (легкая степень тяжести) – <2 эпилептических припадков в год; средняя степень тяжести – <10 эпилептических припадков в год; тяжелая – >12 эпилептических припадков в год.
Исследование неврологического статуса проводилось по общепринятой схеме (Гусев Е.И. и др., 1988) с детальной оценкой общемозговых и менингеальных симптомов, состояния черепных нервов, двигательной, чувствительной сферы, вегетативной нервной системы.
Всем больным проводились компьютерная ЭЭГ, МРТ или КТ. В исследовании был использован препарат топирамат (Топамакс, «Янссен Силаг » (Швейцария). Динамическое наблюдение за пациентами проводилось в течение 2 лет. Топирамат(Топамакс) назначался больным в виде дополнительной терапии при неэффективности предыдущего лечения или наличии у больного побочных эффектов от приема других антиконвульсантов с последующим переходом на монотерапию либо уменьшением дозы других противоэпилептических препаратов.
Контрольные ЭЭГ-исследования проводили с частотой не реже одного раза в 2 мес. При каждом визите подробно собирали жалобы пациента, анализировали дневник приступов, проводили повторный неврологический осмотр пациентов; при необходимости корректировали дозы ПЭП.
Регистрация ЭЭГ проводилась в стандартных условиях в изолированной, затемненной, защищенной от помех комнате, в удобном кресле в положении сидя, с закрытыми глазами, в состоянии расслабленного бодрствования. Применялся монополярный способ отведения потенциалов с размещением индифферентных электродов на мочках. Электроды располагались по международной системе 10-202 с охватом основных зон полушарий мозга. Запись ЭЭГ велась в течение 5-10 мин на фоне контроля уровня бодрствования. Помимо фонового исследования выполнялись функциональные пробы – гипервентиляция, фотостимуляция. Для компьютерной обработки данных использовались программы «Brainwin», «Brainsys», «Brainlock». При определении эпох для спектрально-когерентного анализа выбирали безартефактные участки ЭЭГ, записанные при устойчивом функциональном состоянии пациента не менее 60 с.
Дизайн исследования
- Фоновая запись ЭЭГ с гипервентиляцией.
- Прием пациентами топирамата (Топамакса) – 1,5 ч – контрольное ЭЭГ-исследование с гипервентиляцией.
- Запись ЭЭГ с гипервентиляцией при достижении эффективной дозы препарата.
При визуальном анализе ЭЭГ учитывались нарушения основного ритма и наличие патологических знаков. Показано, что до лечения у всех пациентов в той или иной степени отмечались отклонения ЭЭГ от нормы. В основном эти изменения касались нарушения основного ритма, что выражалось в изменении характера пространственной организации биоэлектрической активности с распространением α-активности в передние отделы, снижением модулированности и замедлении частоты α-ритма, усилением θ- и δ-активности (рис. 1).
Наличие пароксизмальной активности отмечалось в виде острых волн и пиков, комплексов острая-медленная волна, синхронных билатеральных групп θ- δ- и α-волн и их комбинаций (рис. 2.)
Изучение пароксизмальной активности методом эквивалентных дипольных источников показало, что генераторы разрядной δ- и ß-активности локализуются преимущественно в лимбико-ретикулярных отделах мозга. В качестве примера на (рис. 3-5) представлены проекции и срезы участков мозга с наличием источников генерации пароксизмальной δ- и ß-активности, полученные методом эквивалентных диполей.
Спектрально-когерентный анализ ЭЭГ больных эпилепсией выявил выраженное отличие от нормы спектрально-когерентных характеристик биоэлектрической активности, что выражалось в снижении индекса α-ритма в затылочно-теменных отделах без типичного для ЭЭГ здоровых людей амплитудного градиента в затылочно-лобном направлении. Наряду с общими чертами были выявлены и особенности биоэлектрической активности, позволившие разделить пациентов на две группы.
- В 1-й группе отмечалось усиление мощности спектра и наличие высоких внутриполушарных когерентных связей δ- и θ-активности билатерально в обеих гемисферах с увеличением индекса α-активности в передних отделах, при этом индекс α-активности был несколько ниже нормы (рис. 6; табл. 1).
- У пациентов 2-й группы ЭЭГ характеризовались выраженной асимметрией в δ- и ß-диапазоне, при этом, наиболее четкая асимметрия выявлялась в δ-диапазоне с высоким уровнем мощности спектра в правом полушарии. Следует отметить, что в этой группе пациентов индекс α-активности в затылочных отделах был в пределах нормы, кроме того по сравнению с первой группой по всей конвекситальной поверхности головы отмечался низкий уровень θ-активности, с преобладанием его в лобных, центральных и височных отделах левого полушария (рис. 6; табл. 1).
Таким образом, по данным спектрального анализа общим признаком для пациентов обеих групп является выраженное отличие от нормы многих показателей биоэлектрической активности: изменения пространственной организации биоэлектрической активности, высокая представленность α-активности в лобно-центральных отделах коры головного мозга, редукция доминирующего α-ритма, усиление медленных δ- и θ-волн. Этот паттерн биоэлектрической активности отражает признаки дисфункции стволовых и подкорково-базальных взаимосвязей.
Анализ структуры когерентных связей ЭЭГ проводили с учетом данных спектрального анализа. Показано, что независимо от клинической формы и продолжительности заболевания у всех пациентов когерентные характеристики ЭЭГ значимо отличались от нормы. Большинство когерентных связей в основных частотных диапазонах ЭЭГ были значимо выше относительно нормы.
Для 1-й группы пациентов было характерно билатеральное увеличение большинства коротких внутриполушарных связей в диапазонах δ-, θ- и ß-частот и отсутствие высоких межполушарных связей. Для коротких и средних внутриполушарных связей отмечается билатеральное повышение уровня КОГ выше нормы в диапазоне δ- и θ-частот с акцентом в правом полушарии. Высокий уровень коротких межцентральных КОГ отмечается лишь в диапазоне α-частот в лобных отведениях. Топографическое распределение КОГ для α-диапазона равнозначно в правом и левом полушариях (рис. 7). В отличие от 1-й группы у пациентов 2-й группы отмечались более высокий уровень межполушарных когерентных связей для α-диапазона и менее выраженные внутриполушарные связи для всех диапазонов частот. Высокий уровень КОГ у пациентов этой группы отмечался лишь для коротких височно-височных, височно-лобных и височно-теменных и височно-затылочных внутриполушарных связей правого полушария в δ-диапазоне и для коротких височно-височных, височно-лобных, височно-теменных и височно-затылочных внутриполушарных связей левого полушария (F7-T3, F7-C3, F7-Fp1, T3-C3, Т3-Р3, Т3-Т5) в ß-диапазоне (рис. 7).
Таким образом, спектрально-когерентный анализ биоэлектрической активности больных эпилепсией выявил выраженное отличие от нормы спектрально-когерентных характеристик биоэлектрической активности, наряду с общими чертами были выявлены и особенности биоэлектрической активности, позволившие разделить пациентов на две группы: в 1-й группе отмечалось усиление мощности спектра и высоких внутриполушарных когерентных связей для δ- и θ-активности билатерально в обеих гемисферах с увеличением индекса α-активности в передних отделах. Спектрограммы мощности ЭЭГ второй группы характеризовались выраженной асимметрией в δ- и ß-диапазоне, при этом наиболее четкая асимметрия выявляется в δ-диапазоне с большим уровнем мощности спектра и когерентности в правом полушарии.
Проведенные исследования показали, что в формирование патологической эпилептической системы вовлекается довольно большое число мозговых структур. Источники генерации разрядной активности в ЭЭГ больных эпилепсией локализовались преимущественно в стволовых, подкорковых и базальных структурах мозга. Следует особо отметить, что общим для всех пациентов было наличие очага генерации пароксизмальной активности в височных отделах мозга.
Сравнительный анализ биоэлектрической активности мозга больных эпилепсией до и после лечения топираматом позволил выявить характер изменений в спектре мощности ЭЭГ и КОГ и связь между этими показателями и степенью коррекции клинических нарушений. Установлено, что положительная динамика на фоне лечения топираматом отмечалась у всех пациентов 1-й группы, выделенной по результатам спектрального анализа фоновых записей ЭЭГ. Полная ремиссия с возможностью отмены препарата отмечалась у 10,2% больных. Динамическое исследование ЭЭГ пациентов этой группы показало, что в период ремиссии во всех отведениях отмечалось уменьшение мощности спектра в δ- и θ-диапазонах и увеличение мощности α-диапазона. Эти изменения достигали статистически значимых величин в затылочных отделах левого полушария изменения и в центрально-теменных отделах обеих полушариях, т.е. в зонах генерации классического α-ритма.
Когерентный анализ ЭЭГ у больных, леченных топираматом, выявил снижение патологически высоких показателей КОГ для большинства внутри- и межполушарных пар отведений в диапазоне δ- и- ß-частот. Снижение показателей КОГ достигало значимых различий для внутриполушарных длинных связей левого полушария в диапазоне δ- и ß-частот и межполушарных связей в височно-височных, височно-теменных и височно-затылочных отведениях в диапазоне ß-активности. Усиление межцентральных связей отмечалось в диапазоне α-частот в затылочных, теменных и задневисочных отделах, что соответствует зонам генерации основного компонента α-ритма (рис. 8).
Во 2-й группе пациентов на фоне лечения топираматом (Топамаксом) отмечалось уменьшение числа приступов, редукция отдельных компонентов эпилептических приступов, изменения поведения. Статистический анализ ЭЭГ не выявил общих статистически значимых признаков, характерных для всей группы пациентов. Спектральный анализ ЭЭГ до и на фоне лечения топираматом выявил тенденцию к уменьшению спектра мощности в диапазоне ß- частот в лобных и теменных отделах коры и уменьшению мощности спектра в диапазоне θ-частот во всех исследуемых областях мозга, кроме теменных отделов левого полушария. Снижение показателей КОГ в узком диапазоне δ- и ß-частот для внутриполушарных связей отмечалось в височно-височных, височно-теменных и височно-затылочных отведениях обеих полушарий полушария, тогда как в широком диапазоне θ- и α-частот отмечалось усиление межцентральных связей и внутриполушарных связей правого полушария.
Анализ доминирующих видов пароксизмальной активности методом эквивалентных диполей показал, что изменение характера патологической активности, наблюдаемое на фоне проводимой терапии, сопровождается сменой источников ее генерации. На рис. 9 в качестве примера представлены ЭЭГ и трехмерная компьютерная локализация источников эпилептиформной активности больного, у которого до лечения топираматом наблюдались вторично-генерализованные тонико-клонические припадки с потерей сознания, мелкими клоническими подергиваниями и вегетативными приступами в виде покраснения лица. В ЭЭГ этого пациента отмечалось наличие пароксизмальной активности медленных волн в правом полушарии. Трехмерная компьютерная локализация источников эпилептиформной активности с цифровой фильтрацией в диапазоне частот 0,5-3,0 Гц демонстрирует источник ее генерализации находится в амигдалогиппокампальных структурах с захватом гипоталамуса и ретикулярной формации (варолиев мост) правого полушария.
Лечение топираматом (Топамаксом) полностью устранило генерализованные тонико-клонические судороги, но не повлияло на вегетативные приступы, которые сохранились. При этом на фоне лечения топираматом заметно изменился характер пароксизмальной активности, что выражалось в значительной редукции медленноволновых пароксизмов и появлении разрядов полиспайков. Анализ пароксизмальной активности отобранных отрезков ЭЭГ с цифровой фильтрацией в диапазоне частот 20-30 Гц выявил источник ее генерации в лимбико-гипоталамических структурах и базальных ядрах левого полушария с захватом мозжечка (рис. 10).
Таким образом, проведенные исследования показали, что в формирование патологической эпилептической системы вовлекается довольно большое число мозговых структур. Источники генерации разрядной активности в ЭЭГ больных эпилепсией локализовались преимущественно в стволовых, подкорковых и базальных структурах мозга. Причем это относилось как к медленным формам пароксизмальной активности, так и к более высокочастотным: ß- и α-диапазонам. Следует особо отметить, что общим для всех пациентов было наличие очага генерации пароксизмальной активности в височных отделах мозга. В наших исследованиях показано, что у пациентов с положительной клинической динамикой после применения топирамата (Топамакса) наблюдается нормализация пространственной организации биопотенциалов. Когерентный анализ узкополосных частотных составляющих осцилляторной активности мозга с шагом в 1 Гц показал, что достоверные изменения когерентности отмечаются в узких диапазонах частот, направленность этих изменений и их паттерн (внутри и/или межполушарные связи) взаимосвязан с характером изменения клинической картины. У всех пациентов, независимо от типа исходной биоэлектрической активности, под влиянием топирамата наблюдалось незначительное увеличение процентного содержания α-активности в затылочно-теменных отделах мозга, уменьшение представленности θ- и δ-волн и ослабление разрядной активности. При анализе эквивалентных дипольных источников пароксизмальной активности после курсового применения топирамата редуцировалась активность разрядов δ- и θ-диапазона. При неполной редукции симптоматики отмечались группы полиспайков с локализацией в лимбико-гипоталамических структурах и базальных ядрах левого полушария.
Известно, что влияние очага стационарного возбуждения в лимбических структурах играет важную роль в изменении пространственно-временной организации ЭЭГ3. В настоящее время широко обсуждается роль базальных ганглиев в генерации эпилептических разрядов и развитии эпилептической системы4, а также роль таламических структур в развитии идиопатической эпилепсии5.
Footnotes
- Luhdorf K., Jensen L.K., Plesener A.M. Epilepsy in elderly: prognosis // Acta Neurol. Scand. – 1986. – Vol. 74. – P. 409-415.
- Jasper H.H. The ten twenty electrode system OF the internationally Federation in // Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. – 1958. – Vol. 10. – P. 371-375.
- Шарова Е.В., Манелис Н.Г., Куликов М.А., Барклая Д.Б. Влияние стволовых структур на формирование состояния больших полушарий головного мозга человека // Журн. высш. нервн. деят. – 1995. – Т. 45, № 5. – С. 876-885.
- Bernhardt B.C., Rozen D.A., Worsley K.J., Evans A.C. et al. Thalamo-cortical network pathology in idiopathic generalized epilepsy: insights from MRI-based morphometric correlation analysis // Neuroimage. – 2009. – Vol. 46. – P. 373- 381. doi: 10.1016/j.neuroimage.2009.01.055
- Bernhardt B.C., Worsley K.J., Kim H. et al. Longitudinal and cross-sectional analysis of atrophy in pharmacoresistant temporal lobe epilepsy // Neurology. – 2009. – Vol. 72. – P. 1747-1754. – doi: 10.1212/01.wnl.0000345969.57574.f5