В Научно-исследовательском институте фармакологии РАМН (зав. лабораторией – проф. Б.М. Пятина ) синтезировано новое производное аминоадамантана-гидрохлорид N (адамант-2-ил)-гексамитиленимин – гимантанр, превосходящее по ряду фармакологических свойств имеющиеся аналоги. Установлено, что гимантанр в дозах 5-20 мг/кг обладает широким спектром противопаркинсонической активности и ослабляет все основные проявления экспериментального паркинсонического синдрома – олигокинезию, ригидность, тремор.
В отличие от амантадина (Мидантана) гимантанр эффективно устраняет дрожание, вызванное холинолитиками у экспериментальных животных, и не оказывает влияние на спонтанную двигательную активность (Вальдман Е.А., 2001), не вызывает миорелаксацию, не нарушает процессы обучения и памяти, не изменяет показатели дыхания и кровообращения. Прекращение длительного применения гимантанар не вызывает развития синдрома отмены. Установлены умеренно выраженные анксиолитическая, антидепрессивная и аналгетическая активность гимантанар.
Клинические исследования нового препарата проводились на базе кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики РНИМУ им. Н.И. Пирогова.
Фармако-ЭЭГ исследование проведено у 32 больных болезнью Паркинсона (25 мужчин и 7 женщин). Возраст больных варьировал от 42 до 68 лет, среди них в возрасте от 40 до 50 лет составило 14% больных, от 50 до 60 лет 33% и от 60 до 68 лет 53%. Степень тяжести заболевания колебалась от 1 до 4 баллов по шкале Хен-Яра. У 9,5% больных степень тяжести заболевания достигала до 1 балла, у 43% больных 2-3 баллов и у 47,5% больных 3-4 баллов. Давность заболевания колебалась от 1 года до 8 лет. У 56% больных дебют заболевания был с левых конечностей, а у 44% больных – с правых конечностей. Клиническое неврологическое исследование проводилось с учетом критериев болезни Паркинсона по Haghes (1992). Количественно двигательные нарушения оценивали с помощью унифицированной шкалы болезни Паркинсона – Unified Parkison’s Disease Rating Scale (UPDRS) (Fahn S., Elthon S., 1987). Диагноз «болезнь Паркинсона» устанавливали в соответствии с международными критериями Банка мозга Общества болезни Паркинсона Великобритании (Gibbs W.R.G., Lees A.J., 1988).
Основными симптомами заболевания были брадикинезия, экстрапирамидная ригидность, тремор покоя и постуральная неустойчивость. Мышление, поведение, настроение оценивали согласно 1 разделу UPDRS, повседневную активность – согласно 2 разделу UPDRS; учитывали нарушения речи, саливации, глотания, почерка, возможность выполнения простых бытовых действий, гигиенических процедур, эпизоды падения, нарушения ходьбы, тремор и чувствительные нарушения.
Двигательные нарушения оценивали согласно 3 разделу UPDRS; нарушения речи, мимики, выраженность тремора покоя, постурально-го тремора, тремора действия, осанки, походки и вставания со стула – по 4-балльной системе. Ригидность оценивали по пассивным движениям в больших суставах в расслабленном состоянии в положении сидя; проводили пробу с постукиванием пальцами; движения кистей рук проверяли с помощью пробы «кулак». Способность выполнять быстрые разнонаправленные движения оценивали выполнением пронации и супинации; постуральную устойчивость проверяли реакцией на внезапный толчок назад; бради- и гипокинезию оценивали сочетанностью замедленности, неустойчивости, ахейрокинеза, уменьшения амплитуды и скудности движений. Процентная оценка повседневной активности проводилось шкалой SCHWAB и ENGLAND (Schwab and England Scale) (1967).
В зависимости от преобладания в клинической картине брадикинезии или дрожания все пациенты были разделены на 2 группы: акинетико-ригидную (20 человек) и дрожательно-ригидную (12 человек). В 1-й группе преобладали жалобы на скованность и замедленность движений, сложность в выполнении тонких, дифференцированных движений. Первыми симптомами заболевания были ощущение боли и скованности в области того или иного сустава конечности, чаще верхней, а также затруднение и неловкость при выполнении мелких движений пальцев. По мере прогрессирования заболевания вышеописанные жалобы носили постоянный характер. Нередко к ним присоединялись постуральные нарушения и вегетативная симптоматика.
Для больных с дрожательно-ригидной формой заболевания преобладал тремор покоя. Заболевание начиналось с тремора дистальной части одной конечности, чаще в руке и очень редко в ноге. Сначала тремор усиливался при физическом и умственном перенапряжении и исчезал во время сна. По мере прогрессирования заболевания тремор становился постоянным. У части больных этой группы по мере прогрессирования заболевания были выявлены вегетативные нарушения. С целью исключения сосудистой патологии всем больным проводились МРТ-исследование и осмотр окулиста.
Ежедневно в течение 12 нед всем больным назначался новый отечественный препарат гимантанр в дозе 12 мг. Всем больным проводили компьютерное ЭЭГ-исследование, до начала лечения и после 12-недельного курса лечения.
Электроэнцефалографическое исследование
Регистрацию биоэлектрической активности проводили в стандартных условиях – затемненной, защищенной от помех комнате, в удобном кресле, в положении сидя с закрытыми глазами. Проводилась монополярная запись ЭЭГ с использованием ушных электродов в качестве референтных. 16 активных электродов располагались в соответствии с международной системой Джаспера 10-20, с охватом основных зон поверхности головы. Запись ЭЭГ проводилась в состоянии расслабленного бодрствования. Использовались 16-канальный нейрограф «Нейросенсор», работающий на базе IBM-PC 586 с установленными фильтрами на 32 Гц и постоянной времени 0,3 и компьютерный комплекс «МБН-Нейрокартограф» научно-медицинской фирмы «МБН» (Россия).
Оценка эффектов гимантана на пространственную организацию биопотенциалов мозга больных паркинсонизмом осуществлялась на основе спектрально-когерентного анализа ЭЭГ при динамическом исследовании биоэлектрической активности мозга больных до и после лечения гимантаномр.
Статистический анализ влияния гимантана на биоэлектрическую активность головного мозга пациентов проводили с помощью вычисления изменений мощности спектров в диапазоне δ-, θ-, α-, ß-частот методом вычисления величин Стьюдента со знаком, полученных при сравнении суммарной мощности спектра ЭЭГ, зарегистрированной после курса лечения, и суммарной мощности спектра фоновой ЭЭГ с выведением стьюдентовских оценок мощности спектра со знаком путем компьютерной программы статистической обработки ЭЭГ.
Сравнительный статистический анализ КОГ различных групп с использованием параметрических критериев (критерий Стьюдента) проводили с использованием нормализованных коэффициентов КОГ, позволяющих привести эту случайную величину к распределению Гаусса, вычисляемых по формуле Дж. Бендат, А. Пирсол (1974).
Исследование, проведенное на больных с начальной стадией БП с дрожательно-ригидной и акинетико-ригидной формами заболевания, показало, что по типу фоновой биоэлектрической активности можно выделить 3 группы:
- пациенты с выраженным, но слабомодулированным α-ритмом и отчетливыми регионарными особенностями;
- пациенты с низкоамплитудной биоэлектрической активностью отсутствием α-ритма, наличием диффузной низкоамплитудной θ- и δ-активности;
- пациенты с дезорганизованной биоэлектрической активностью, сглаженными регионарными особенностями.
Характерной особенностью ЭЭГ всех пациентов были пачкообразные разряды ß-ритма, разряды групп острых α-подобных волн и пиков.
Анализ пароксизмальной активности методом эквивалентных дипольных источников показал, что локализация источников генерации разрядов θ-активности соответствовала топической проекции мозжечково-стволовых структур и черного вещества, а локализация источников пачкообразных разрядов ß-волн, преимущественно в области мозжечка и задневисочных отделах коры обеих гемисфер.
Таким образом, можно отметить, что источники генерации разрядной θ- и ß-активности в ЭЭГ больных БП локализовались преимущественно в височно-стволовых структурах мозга.
Сравнительный анализ изменений спектрально-когерентных характеристик ЭЭГ под влиянием курсового применения гимантанар для пациентов с положительной динамикой (уменьшение тремора вплоть до полного исчезновения, ослабление ригидности) и пациентов с отсутствием эффекта выявил следующие различия.
В группе пациентов с положительной динамикой при лечении гимантаномр отмечалось достоверное усиление мощности спектра в диапазоне α- и ß1-активности справа и уменьшение ß2-активности в левом полушарии и нормализация пространственной организации биопотенциалов за счет усиления слабых межполушарных связей в диапазоне α- ß- и θ-частот и снижения патологически высоких показателей КОГ для большинства внутри- и межполушарных пар отведений.
В группе пациентов с отсутствием эффекта на фоне гимантанар, напротив, отмечалось усиление ß-активности в обоих полушариях и усиление α-активности слева, при этом происходило снижение меж- и усиление внутриполушарных связей в обоих полушариях для всех диапазонов частот.
Таким образом, выполненное исследование позволило выявить прогностически значимые показатели спектрально-когерентных характеристик ЭЭГ для оценки эффективности веществ с противопаркинсоническим действием.