Шизофрения

Шизофрения — психическое расстройство, характеризующееся: 1) нарушениями в работе мозговой системы управления в виде расстройства мышления и речи, утраты способности планировать, инициировать и регулировать целенаправленное поведение, а также 2) изменением состояния сенсорной системы в форме галлюцинаций и 3) связанной с этими нарушениями дисфункцией эмоциональной системы в виде притупления эмоций.

Клинические симптомы

Вовлечение трех мозговых систем

Шизофрения — психическое расстройство, характеризующееся дисфункцией трех мозговых систем:

1. системы управления, что проявляется паранойей, иллюзиями, расстройством мышления и речи;
2. системы восприятия в форме слуховых галлюцинаций;
3. эмоциональной системы в виде притупления эмоций.

Вовлечение в патогенез этого заболевания различных мозговых систем дало повод для дискуссии: является ли шизофрения самостоятельным заболеванием или этот диагноз включает ряд отдельных синдромов. По этой причине Э. Блейлер при выборе названия этому расстройству употребил форму множественного числа. Шизофрения — разрушительное заболевание, охватывающее приблизительно 0,4—0,6 % населения. Его клиническая манифестация обычно приходится на поздний подростковый или ранний взрослый возраст. Большая часть больных шизофренией — безработные, бедные и бездомные люди, около 10 % из них оканчивает жизнь самоубийством. Таким образом, это заболевание ложится тяжелым грузом на плечи членов семьи пораженных этой болезнью.

Дисфункция системы управления

Несмотря на то что самое выраженное проявление шизофрении — психоз, сам по себе он не является решающим диагностическим критерием. Среди многих клинических симптомов этого расстройства основными являются нарушение внимания, планирования, способности к инициации и регулированию целенаправленного поведения в результате дисфункции системы управления. Нарушения мышления прослеживаются на протяжении всей жизни пациентов, включая детство и подростковый период. У здоровых родственников этих пациентов наблюдаются сходные, хотя и выраженные в более мягкой форме когнитивные нарушения, что явно указывает на влияние генетических факторов. До настоящего времени не найдено диагностических критериев шизофрении по данным лабораторных или психологических тестов и методов нейрокартирования. Диагноз шизофрении, как и любого другого психического расстройства, ставится только на основе клинической симптоматики. В целях надежности диагностики эти симптомы объединяются в критериальные группы.

Генетические и внешние факторы

Вовлечение множества генов

В возникновении шизофрении важную роль играют генетические факторы. Выявлено несколько генов предрасположенности к этому заболеванию со слабой выраженностью фактора риска для каждого из них. Более того, для большинства генов биологическая основа повышенного риска развития заболевания неясна. Эти факты указывают на то, что для развития клинической картины заболевания влияния отдельных генетических факторов недостаточно. Возможно, что риск развития шизофрении обусловлен комплексным взаимодействием нескольких генов. В одном из исследований высказано предположение о том, что гены, связанные с этим риском, неспецифичны и могут также повышать вероятность возникновения других психических расстройств, например биполярного расстройства.

Внешние факторы

Жизнь в городе—один из серьезных факторов риска развития шизофрении. Социальные бедствия, расовая дискриминация, семейное неблагополучие, безработица и неблагоприятные жилищные условия, предположительно, вносят вклад в возникновение заболевания. По этой причине риск формирования шизофрении повышен у эмигрантов первого и второго поколений, у лиц, перенесших травму или подвергавшихся насилию в детстве. Есть также данные в пользу увеличения вероятности развития заболевания в результате пренатальных инфекций.

Структурные и физиологические корреляты

МРТ

Как отмечено ранее, основная дисфункция при шизофрении затрагивает систему управления. Это проявляется, в частности, в нарушении направленного внимания. Традиционно в изучении функций и дисфункций системы управления используется трехстимульная oddball-парадигма, включающая стандартный, девиантный и новый стимулы. Недавно группой ученых из Медицинского колледжа Университета Пенсильвании в Филадельфии изучались изменения BOLD-сигнала у пациентов с шизофренией в фМРТ-исследовании во время трехстимульного oddball-теста. Было обнаружено, в частности, что при предъявлении значимых стимулов у этих пациентов по сравнению со здоровыми испытуемыми снижена активация верхней височной и лобной извилин, цингулярной коры, таламуса и базальных ганглиев. Эти данные указывают на гипоактивацию системы управления при шизофрении.

Количественная ЭЭГ

Данные о количественной ЭЭГ при шизофрении довольно противоречивы. В то время как в некоторых работах сообщается о повышении уровня бета-активности и редукции альфа-ритма, в других показано отсутствие отклонений и даже противоположные результаты. Эта несогласованность обусловлена несколькими взаимосвязанными факторами: 1) неоднородностью популяции пациентов с шизофренией; 2) недостаточным количеством пациентов; 3) слабой величиной эффекта. В некоторых исследованиях пациенты принимали препараты, влиявшие на ЭЭГ-паттерн.

Хотя в фоновой ЭЭГ не найдено достоверных показателей шизофрении, выявлены ЭЭГ-корреляты такого состояния, как психоз. Например, галлюцинации связаны с повышением мощности бета-активности над левой височной областью (Lee at al., 2006).

Негативность рассогласования

Предполагается, что негативность рассогласования — это автоматический ответ височной коры на редкие изменения повторяющегося звукового сигнала. Негативность рассогласования связана с операцией сравнения в коре сенсорных сигналов на входе со следом памяти. Самым устойчивым наблюдением в исследованиях когнитивных ВП при шизофрении является снижение амплитуды негативности рассогласования у этих пациентов по сравнению со здоровыми испытуемыми. В некоторых работах сообщается, что эта разница достигает 50 % по сравнению с нормой (McCarleyet al., 1997). Примечательно, что величина эффекта уменьшения негативности рассогласования у пациентов с шизофренией по сравнению с контрольной группой зависит от параметров oddball-парадигмы (в частности, от межстимульного интервала: с увеличением интервала растет эффект величины). Важно отметить, что различия в величине негативности рассогласования зависят не только от параметров теста, но и от выбранной группы пациентов. Например, во время первого эпизода заболевания снижение негативности рассогласования не выявляется (Umbricht et al., 2006) в противоположность случаям с недавним началом заболевания или хроническим его течением.

Условно-негативное отклонение

Рабочая память зависит от состояния дорсолатеральной префронтальной коры и связана с петлей обратной связи: базальные ганглии — таламус — кора. У пациентов с шизофренией снижена успешность выполнения тестов на исследование рабочей памяти и обнаружено уменьшение активации дорсолатеральной префронтальной коры (по данным ПЭТ- и фМРТ-исследований) при попытках выполнения этих тестов. Более того, степень снижения активации этого отдела коры в тестах рабочей памяти предсказывает тяжесть когнитивных нарушений при шизофрении. Гипоактивация дорсолатеральной префронтальной коры, по-видимому, специфична для шизофрении, т.к. при других психотических расстройствах и при большой депрессии уровень активации этого отдела коры в подобных тестах соответствует норме. Таким образом, дефицит рабочей памяти может являться основной особенностью шизофрении, и выявление дисфункции дорсолатеральной префронтальной коры важно для понимания патофизиологических механизмов шизофрении.

Рабочая память как подготовительная активность отражена в условном негативном отклонении — медленной компоненте, генерируемой в двухстимульном тесте. Как было показано в 1970-х группой немецких исследователей из Университета Тюбенгена (Rochstough et al., 1980), у пациентов с шизофренией отмечается уменьшение амплитуды условно-негативного отклонения и увеличение так называемого постимперативного негативного отклонения — другой медленной волны, следующей за императивным стимулом.

Операция вовлечения

Операция вовлечения системы управления отражена в компоненте Р3b-когнитивных ВП, зарегистрированных в тестах, требующих активного выполнения действия. При шизофрении снижение амплитуды Р3bмногократно воспроизводилось со времени первой работы Рота и Каннона, выполненной в 1972 г., несколько лет спустя после обнаружения этой компоненты. Уменьшение Р3b-компоненты, по-видимому, отражающее снижение ресурсов, необходимых для выполнения действия, классифицируется как маркер предрасположенности к шизофрении.

Недавно группой ученых из Института психиатрии в Лондоне был выполнен метаанализ статей, опубликованных с января 1994-го по август 2003-го (Elvira Bramon et al., 2004). Стандартизованная величина эффекта для амплитуды Р3b, определенная как разность между средними ее значениями в двух группах (больные шизофренией и группа контроля), деленная на среднее стандартное отклонение обеих групп, составила 0,85.

В работе, выполненной недавно группой исследователей из Университета Альберта-Людвига во Фрайбурге, Германия (Olbrich et al., 2005), когнитивные ВП, зарегистрированные в GO/NOGO-тесте у больных   шизофренией и здоровых испытуемых, были подвергнуты анализу независимых компонент. Р3b — одна из компонент, взятых для анализа — была локализована в теменных отделах с несколько большей длительностью для GO-проб по сравнению с NOGO-пробами и был значительно редуцирован у пациентов с шизофренией по сравнению с группой контроля (рис. 1).

Операция контроля

Операция мониторинга системы управления отражена в компоненте Р400 когнитивных ВП, полученной при предъявлении NOGO-стимулов в двухстимульной зрительной GO/NOGO-парадигме. Эта компонента выделена с помощью анализа независимых компонент. Картирование с помощью sLORETA показывает, что эта компонента генерируется на широком протяжении цингулярной коры, включая передние и субкаллозальные отделы. Метод анализа независимых компонент позволил вышеупомянутой группе немецких ученых (Olbrich et al., 2005) выделить Р3 большей амплитуды, возникающий в ответ на NOGO-пробы и названный P3ng. Эта компонента имела лобно-центральное распределение и была подобна и по пространственным, и по временным характеристикам компоненте мониторинга Р400, выделенной в наших исследованиях с нормативной базой данных. В работе немецкой группы было выявлено снижение амплитуды компоненты P3ng у больных шизофренией.

В работе, выполненной недавно группой исследователей во главе с Ю. Форд из Университета Стэнфорда, Калифорния, фМРТ и когнитивные ВП регистрировались в простом GO/NOGO-тесте. Было обнаружено, что амплитуда компоненты Р3 в ответ на NOGO-пробы у больных шизофренией снижена. Соответствующая активация метаболизма, по данным фМРТ, у больных шизофренией была ограничена передней цингулярной корой, в то время как у здоровых испытуемых активация охватывала также дорсальную латеральную префронтальную кору, нижнюю теменную дольку справа и хвостатое ядро.

Дофаминовая гипотеза шизофрении

Избыточное количество дофаминовых рецепторов в стриатуме

Предполагается, что один из ключевых патофизиологических механизмов шизофренического психоза состоит в относительной гиперфункции подкорковой дофаминовой системы. Несмотря на то что данные исследований в этой области весьма противоречивы, дофаминовая гипотеза шизофрении пока остается самой популярной и продолжает получать веские эмпирические под тверждения.

Эмпирические данные, полученные к настоящему времени, можно обобщить следующим образом: во-первых, недавние исследования различных моделей психоза на животных, в частности сенситизация поведения животных с помощью амфетамина, показывают, что у этих животных отмечается сверхчувствительность поведения к дофамину и явное повышение числа дофаминовых D2-рецепторoв. B в мозге. Во-вторых, у человека психостимуляторы, такие как амфетамин и кокаин, повышают уровень дофамина в мозге и при длительном применении вызывают психоз (называемый амфетаминовым или кокаиновым), практически неотличимый от позитивных симптомов при шизофрении. В-третьих, антипсихотические препараты блокируют D2-рецепторы дофамина и подавляют позитивные (психотические) симптомы.

ПЭТ-исследование, выполненное недавно группой финских ученых из университета г. Турку, представило дополнительное доказательство дофаминовой гипотезы шизофрении (Hirvonen et al., 2005). В исследовании моно- и гетерозиготных близнецов, больных шизофренией и здоровых, использовался углерод 11, меченный ракроптидом (вещество, имеющее сродство с D2-рецепторами). У здоровых монозиготных близнецов — пациентов с шизофренией было обнаружено увеличение плотности D2-рецепторов в хвостатом ядре по сравнению с дизиготными близнецами и контрольной группой. Повышение связывания D2-рецепторов в хвостатом ядре коррелировало со снижением эффективности выполнения когнитивных тестов. Авторы сделали вывод о том, что нарушения регуляции дофаминовых D2-рецепторов в хвостатом ядре указывает на генетическую предрасположенность к шизофрении.

Модель нейронной сети

Согласно нашей теории селекции действий, в системе «базальные ганглии — таламус — кора» стриатум является картой программ действий, на которой представительства различных действий имеют свою отдельную локализацию. Выбор необходимого действия внутри стриатума осуществляется на основе механизма латерального торможения по принципу «победитель забирает все». Согласно этой модели, конкретная программа действий выбирается, если активация ее представительства превышает определенный порог (рис.2). Порог активации нейронов стриатума регулируется дофамином. Влияние дофамина определяется плотностью дофаминовых рецепторов на постсинаптической мембране нейронов стриатума.

У здоровых лиц порог достаточно высок, так что из возможных действий выбираются необходимые на данный момент, в то время как остальные подавляются. Информация о выбранном действии поступает в сознание. При шизофрении плотность D-рецепторов повышена и, следовательно, порог снижен, что создает возможность одновременного выбора нескольких действий. Конкуренция выбранных действий ведет к «расщеплению сознания. Антипсихотические препараты повышают порог выбора действий, блокируя D2~рецепторы, что ведет к уменьшению проявлений психоза. Эффективность препарата в уменьшении психотических симптомов четко коррелирует со степенью его сродства с D-рецепторами, т.е. способностью их блокировать (рис. 2, внизу справа). Объем ресурсов мозга для выполнения выбранного действия отражен в Р3b-компоненте когнитивных ВП. При распределении ресурсов на выполнение конкурирующих действий амплитуда компоненты Р3b снижается. Этим объясняется уменьшение Р3b-компоненты у больных шизофренией по сравнению со здоровыми лицами.

Антипсихотические средства

Все фармакологические препараты, используемые в настоящее время в лечении шизофрении, главным образом подавляют психотические симптомы, но не устраняют когнитивных нарушений. Препараты, купирующие психоз, называются антипсихотическими средствами и используются уже более 50 лет. Один из них, хлорпромазин, был открыт в 1950-х. Это открытие позволило значительно сократить число пациентов, нуждающихся в стационарном психиатрическом лечении. Антипсихотическая терапия остается основным направлением в лечении шизофрении, облегчающим позитивную симптоматику психоза. В большинстве случаев антипсихотический эффект достигается через 7—14 дней от начала приема пpeпapатa. Считается, что из двух классов антипсихотических средств, одинаково эффективных в лечении позитивных симптомов, атипичные антипсихотики вызывают меньше побочных эффектов со стороны экстрапирамвдной системы. Типичные антипсихотики имеют сродство с дофаминовыми рецепторами D2 и блокируют их. Редукция психотических симптомов строго коррелирует со степенью сродства этих препаратов с D2-рецепторами. Об этой корреляции впервые сообщили Philip Seeman и его коллеги в 1975 г. (Seeman et al., 1975; Seeman et al., 1976). Следует подчеркнуть, что, несмотря на клиническую значимость когнитивных нарушений, до сих пор не созданы средства для их коррекции.

Электроконвульсивная терапия (ЭКГ)

Электроконвульсивная терапия, известная также как электрошок, — спорный вид психиатрического лечения, при кагором используется мощный электрический разряд для стимуляции судорогу пациента. ЭКТ была изобретена в Италии в 1937 г и получила распространение в 1940-х и 1950-х годах. Считается, что ЭКТ выполняемая современными методами, не вызывает повреждений мозга. В настоящее время ЭКТ чаще всего используется в лечении тяжелых форм большой депрессии, не отвечающих на другие виды терапии, и в ряде случаев — при шизофрении. Отмечено (Fink and Sackeim, 1996), что ЭКТ эффективна на ранних стадиях лечения острого психоза, особенно у пациентов с первым эпизодом заболевания.

Психохирургия

Психохирургия — избирательное хирургическое удаление или разрушение элементов ткани мозга в целях коррекции эмоциональных или когнитивных нарушений, обусловленных психическими заболеваниями. Впервые этот вид лечения был предложен Э. Моницем в 1936 г В то время не существовало эффективных фармакологических средств для лечения психических расстройств. На пике энтузиазма психохирургия была рекомендована для лечения шизофрении, депрессии, криминального поведения и некоторых других психических заболеваний. В промежутке между 1936 г. и серединой 1950-х в США было выполнено около 50 000 таких вмешательств. Последствия этих операций связаны с многочисленными осложнениями, такими как нарушения личности и интеллекта, судорожные приступы, параличи и смертельные исходы. Несмотря на эти осложнения, операции помогли большинству пациентов и в 1949 г. Мониц был удостоен Нобелевской премии в медицине «за открытие терапевтического значения префронтальной лейкотомии при некоторых видах психоза». С появлением в 1954 г. антипсихотических средств значение психохирургии снизилось. Тем не менее в случаях резистентности к лекарственной терапии некоторым пациентам рекомендуется нейрохирургическое вмешательство в специализированных центрах.

В настоящее время психохирургия применяется в лечении болезни Паркинсона, эпилепсии и ОКР — заболеваниях мозга с известной (до некоторой степени) патофизиологией. Однако биологические основы большинства психических расстройств остаются недостаточно изученными, и биологические маркеры психических симптомов остаются предметом исследований. Эти обстоятельства ограничивают использование психохирургии в лечении шизофрении. Между тем использование данных ПЭТ, фМРТ, количественной ЭЭГ и когнитивных ВП в качестве биологических маркеров психических заболеваний вместе с тенденцией к использованию менее инвазивных методов в современной нейрохирургии открывает новые горизонты в лечении бальных шизофренией, резистентных ко всем видам фармакотерапии.

ЭЭГ-биоуправление

Было предпринято несколько попыток лечения шизофрении с помощью ЭЭГ-биоуправления. Но не только серьезность расстройства, а и тот факт, что спектры ЭЭГ при этом заболевании не содержат статистически значимых и клинически различимых отклонений от нормы, не позволяет считать этот вид лечения шизофрении научно обоснованным. Однако, по-видимому, при шизофрении имеет место дисрегуляция медленных корковых потенциалов. Действительно, у больных шизофренией обнаружено снижение амплитуды условнонегативного отклонения и повышение так называемого постимперативного негативного отклонения — другой медленной волны, следующей за императивным стимулом.

На основе этих наблюдений был сделан вывод о том, что при шизофрении имеет место нарушение регуляции возбудимости коры (отражающееся в медленных корковых процессах), а не просто снижение ее возбудимости (что нашло бы выражение в ЭЭГ-спектрах). В работе, выполненной группой исследователей из Университета г. Тюбенген в Германии (Schneider et al., 1992), находящиеся на лечении пациенты с шизофренией сравнивались с группой контроля. Несмотря на то что пациенты были способны освоить технику саморегуляции медленных потенциалов (при этом им требовалось большее количество сеансов, чем здоровым испытуемым), они испытывали затруднения в использовании освоенных навыков в повседневных ситуациях.

Позднее другая группа исследователей из Имперского медицинского колледжа Чаринг-кросского госпиталя в Лондоне (Gruzelier et al., 1999) использовала подобную технику, обучая пациентов с шизофренией смещению негативности из одного полушария в другое. Предполагалось, что асимметрия с преобладанием активации левого полушария связана с повышением ментальной активности и эмоциональными иллюзиями, в то время как преобладание активации в правом полушарии коррелирует с социальным синдромом отмены (уходом в себя) при шизофрении. Эти работы показали, что, несмотря на дисфункцию системы yправления, больные шизофренией могли использовать ЭЭБ-БОС в саморегуляции. Однако до сих пор нет сведений о том, что этот метод облегчает симптомы шизофрении.

Заключение

Шизофрения — прогредиентное психическое расстройство, характеризующееся поражением системы управления в виде паранойи, расстройства мышления и речи, нарушением системы восприятия в форме слуховых галлюцинаций и дисфункцией эмоциональной системы в виде притупления эмоций. Вовлечение в патогенез этого заболевания различных мозговых систем дало повод для дискуссии: является ли шизофрения самостоятельным заболеванием или этот диагноз включает ряд отдельных синдромов. Несмотря на то что в возникновении шизофрении важную роль играют генетические факторы, заболевание развивается при сочетании генетической предрасположенности и внешних факторов риска. Предполагается, что взаимодействие этих факторов изменяет процесс развития нервной системы, предшествующий возникновению симптомов. Все фармакологические препараты, используемые в настоящее время в лечении шизофрении, главным образом подавляют психотические симптомы, но не устраняют когнитивных нарушений. ФМРТ-исследования с использованием BOLD-сигнала свидетельствуют о гипоактивации системы управления при шизофрении. Результаты исследований количественной ЭЭГ при шизофрении довольно противоречивы. В то время как в некоторых работах сообщается о повышении уровня бета-активности и редукции альфа-ритма, в других показано отсутствие отклонений и даже противоположные результаты. Наиболее устойчивые наблюдения при исследовании когнитивных ВП у больных шизофренией: снижение амплитуды негативности рассогласования, условно-негативного отклонения и редукция компоненты вовлечения Р3b. В некоторых работах сообщается о редукции поздней позитивной компоненты мониторинга в ответ на NOGO-пробы в GO/ NOGO-тесте, генерируемой в передней цингулярной коре. Предполагается, что один из ключевых патофизиологических механизмов шизофренического психоза заключается в относительной гиперфункции подкорковой дофаминовой системы. Данные ПЭТ-исследований, так же как и выявленная способность антипсихотических препаратов блокировать рецепторы дофамина, по-видимому, подтверждают эту гипотезу. Согласно нашей модели, шизофрения может быть обусловлена нарушением селекции действий в стриатуме. Появление антипсихотических средств в 1950-х позволило значительно сократить число электроконвульсивных вмешательств и полностью прекратить использование психохирургии в лечении шизофрении. Было предпринято несколько попыток лечения шизофрении с помощью ЭЭГ-биоуправления.