Депрессия

Депрессия (большая депрессия) — расстройство эмоциональной системы, проявляющееся сниженным, или депрессивным, настроением, ангедонией, постоянным чувством усталости.

Клиническая картина

История

Первое упоминание о депрессии под названием «меланхолия» (от греч. μελανχολία — черная желчь) встречается у Гиппократа 24 столетия назад. В конце XIX века Эмиль Крепелин создал новую нозологическую систему классификации психических расстройств, в которой был представлен термин «инволюционная меланхолия». Обращаясь к прошлому, можно видеть большие колебания в системах классификации — от описательных стратегий у Крепелина, до подходов, основанных на интерпретациях, как у Фрейда, рассматривавшего депрессию как проявление скрытого страха или утраты. В большинстве западных стран более популярны описательные методы Крепелина.

Симптомы

Большая депрессия — это расстройство эмоциональной системы, характеризующееся триадой симптомов:

1. сниженным, или депрессивным, настроением;
2. ангедонией (утратой интереса и удовольствия при любой деятельности);
3. низким уровнем энергии или усталостью.

К другим симптомам относятся нарушение сна и психомоторной активности, пессимизм, чувство вины, низкая самооценка, суицидные настроения, нарушение аппетита и веса. Распространенность депрессии высока во всем мире, это расстройство возникает приблизительно у 7—18 % населения по меньшей мере один раз в жизни до 40 лет. Заболевание чаще встречается у женщин — соотношение «женщины/мужчины» может достигать 5 : 2. Для депрессии характерно рецидивирующее течение; периоды развернутой симптоматики чередуются с периодами ремиссии. Поскольку частым следствием этого заболевания является суицид, депрессия — одна из 10 основных причин смертности во всем мире.

Разновидности депрессии

Согласно общепринятым представлениям, в основе симптоматики депрессии лежит не одна структура, и в зависимости от вовлеченных образований выделяют несколько типов депрессии. В исследованиях ПЭТ и фМРТ обнаружена гетерогенность структур мозга, проявляющих дисфункцию при этом заболевании. Эта гетерогенность отражается в многообразии симптомов, изменчивости течения и высокоиндивидуальной реакции на лечение. Гетерогенность большой депрессии позволяет большинству экспертов рассматривать это расстройство не в качестве заболевания, а как синдром, предполагая, что в возникновении его симптомов участвуют различные нейронные круги.

Наследственность

Депрессия — заболевание с высокой степенью наследования, при котором генетический риск составляет 40—50 %. Однако специфичные гены в основе этого расстройства пока не идентифицированы. Другие 60—50 % риска также недостаточно изучены. Предположительно, негенетическими факторами риска могут быть психические травмы в раннем возрасте, эмоциональный стресс, соматические заболевания и даже вирусные инфекции.

Необходимость объективной системы диагностики

Ключевая проблема диагностики состоит в том, что существующая система классификации базируется только на субъективном описании симптомов. Такая детальная феноменология включает описание множества клинических подтипов, но при этом не определены биологические черты, которые бы отличали один подтип от другого. Разграничение депрессии и обыденного уныния базируется на устойчивости симптомов депрессии и обусловленной ею нетрудоспособности. Поскольку ни один из симптомов депрессии не отличается по качеству от переживаний, которые каждый из нас иногда испытывает в жизни, депрессия часто не распознается, ложно диагностируется, а иногда неоправданно гипердиагностируется. Необходим метод объективной диагностики депрессии.

Структурные и физиологические корреляты

ПЭТ, МРТ

Первые серьезные работы по исследованию церебрального кровообращения и метаболизма глюкозы в покое с помощью ПЭТ выявили снижение префронтальной активности у пациентов с депрессией. Эта гипоактивация коррелировала со степенью тяжести депрессии и исчезала при выздоровлении. Эти находки впоследствии подтвердились фМРТ- и ЭЭГ-исследованиями, показавшими повышение мощности альфа-активности (считается, что мощность альфа-активности находится в обратной зависимости от нейрональной активности) в левой лобной области у пациентов с депрессией.

Клинические наблюдения показывают, что пациенты с депрессией фокусируют внимание в основном на печальных событиях (сниженное настроение) и не умеют радоваться счастливым событиям (ангедония). Один из этиологически значимых подходов к изучению эмоциональной системы состоит в изучении метаболических или электроэнцефалографических ответов мозга на эмоционально значимые (радостные и печальные) события. В работе исследователей из Медицинского колледжа Питтсбургского университета и Института психиатрии в Лондоне (Keedwell et al., 2005) эта парадигма  использовалась для сравнения ответов мозга на позитивно и негативно окрашенные стимулы. Основная находка состояла в двойной диссоциации ответа вентромедиальной префронтальной коры на различные стимулы при депрессии по сравнению с группой контроля: относительное увеличение ответа этой области на радостные события по сравнению с печальными событиями у пациентов с депрессией и обратный паттерн — относительное уменьшение ответа на радостные события по сравнению с печальными событиями у здоровых лиц.

Недавно у группы резистентных к терапии пациентов с депрессией помимо снижения активности префронтальной коры было обнаружено увеличение метаболической активности (по данным ПЭТ) части передней цингулярной извилины (Maybuig et al., 2005). У здоровых испытуемых в этой области возрастает кровоток при стимуляции печального настроения. Эта область также реагирует на терапию антидепрессантами.

Асимметрия параметров количественной ЭЭГ

ЭЭГ-корреляты депрессии, по данным межполушарной асимметрии альфа-активности в лобных отделах, опираются на идею о латерализации эмоциональных реакций с тенденцией отрицательных эмоций к активации правого полушария, а положительных — в большей степени левого полушария. Принимая во внимание то, что основная черта пациентов с депрессией — повышенная восприимчивость к негативным стимулам и избегание позитивных стимулов, асимметричное распределение коррелятов положительных и отрицательных эмоций в префронтальной коре может иметь важное значение в диагностике и лечении депрессии. Действительно, некоторые данные о префронтальной асимметрии позволяют предположить, что асимметрия ЭЭГ в лобных отделах может отражать предрасположенность, лежащую в основе индивидуальных различий реактивности на эмоционально значимые стимулы. Идея об эмоциональной асимметричности мозга исходит из клинических наблюдений поражений левой лобной доли с последующим развитием депрессии.

Принимая во внимание относительную временную стабильность альфа-асимметрии (Tomarken et al., 1992) и ее возможную связь с поведением, направленным на избегание контактов с окружающим миром, можно ожидать наличия гипоактивации левой лобной доли у пациентов с депрессией и у лиц с повышенным риском формирования этого расстройства. Действительно, Хенрике и Дэвидсон (1991), исследуя асимметрию ЭЭГ в передних отделах полушарий у пациентов с симптомами депрессии и здоровых лиц, обнаружили увеличение мощности альфа-активности слева (F3 > F4) у первых. Некоторые исследователи показали, что индивидуальные различия в лобной асимметрии формируются на ранних этапах жизни и связаны с индивидуальными особенностями аспекта «приближения — избегания» в поведении детей. Обобщая эти находки, можно предположить, что лобная асимметрия может быть биологическим маркером семейного и, возможно, генетического риска развития эмоциональных расстройств и может учитываться при проведении генетических исследований в психиатрии.

Следует подчеркнуть, что значения фронтальной асимметрии очень невелики и в нормативной группе составляют в среднем окало 1 % со стандартным отклонением приблизительно 5 %. С этими данными согласуются результаты работы, выполненной в Питтсбургском университете (Vuga et al., 2006). Исследуя записи ЭЭГ у пациентов с депрессией и здоровых испытуемых с интервалом 1 —3 года, авторы показали, что асимметрия ЭЭГ в лобных отделах в покое отражает в среднем стабильные (межклассовая корреляция от 0,4 до 0,6) индивидуальные отличительные признаки у взрослых вне зависимости от пола и наличия депрессии в анамнезе. Обобщение этих данных показывает, что лобная асимметрия может быть связана только с одним (относительно небольшим) подтипом депрессии, что обусловливает несогласованность результатов и их зависимость от процедуры выбора пациентов.

Асимметрия когнитивных вызванных потенциалов

В недавних работах показано, что когнитивные ВП могут служить в качестве эндофенотипов для отличия пациентов с депрессией от здоровых лиц. Работа группы исследователей из Центра нейровизуализации в Лондоне (Sumich et al., 2006) выявила у здоровых испытуемых, в отличие от пациентов с субклинической депрессией, асимметрию (П > Л) амплитуды компоненты N200 когнитивных ВП, зарегистрированной слуховом oddball-тесте.

Оценка количественной ЭЭГ и когнитивных вызванных потенциалов (ВП) при депрессии

Пример использования нормативной базы данных HBI Database при исследовании пациента с депрессией показан на рис. 1. Наблюдается два типа асимметрии: первый касается спектров мощности ЭЭГ при открытых глазах, а второй — когнитивных ВП, зарегистрированных в двухстимульном GO/NOGO-тесте. Для сравнения представлены спектры мощности и когнитивные ВП, рассчитанные для симметричных лобных отведений (F7 и F8). Обратите внимание на то, что у этого пациента при открытых глазах амплитуда альфа-волн в лобном отведении левого полушария (F7) выше по сравнению с лобным отведением правого полушария (F8). По данным sLORETA генераторы этого аномального альфа-ритма находятся в вентролатеральной префронтальной коре и верхней височной коре левого полушария. Зная о том, что наличие альфа-ритма в определенной области коры связано с гипофункцией (бездействием) этой области, мы можем сделать вывод о гипоактивации вентролатеральной префронтальной коры левого полушария у этого пациента. Наряду с данными количественной ЭЭГ анализ компонент когнитивных ВП показывает асимметричную активацию лобных долей в ответ на GO- и NOGO-стимулы. На рис. 1 видно снижение амплитуды ВП в ответ на NOGO-стимулы по сравнению со здоровыми испытуемыми слева (F7) и отсутствие этого феномена справа (F8). Этот факт свидетельствует о гипофункции медиального и вентролатерального отделов префронтальной коры левого полушария и согласуется с альфа-асимметрией.

Предсказание ответа на антидепрессанты поданным количественной ЭЭГ

Параметры количественной ЭЭГ и когнитивных ВП могут использоваться у пациентов с большой депрессией для предсказания реакции на антидерессанты. Это очень важное обстоятельство, поскольку 50—75 % эффективности антидепрессантов объясняется влиянием плацебо: у многих пациентов с депрессией состояние улучшается при приеме как фармакопрепаратов, так и плацебо. В работе, выполненной недавно в Лаборатории количественной ЭЭГ Медицинского колледжа UCLA, Лос Анджелес (Leuchter et al., 2002), при исследовании работы мозга у пациентов с депрессией, принимающих фармакопрепараты или плацебо, предпринималась попытка выявить различия в функционировании мозга между этими двумя группами с помощью количественной ЭЭГ Использовались как спектры мощности, так и корданс, новый параметр, по-видимому, отражающий кровоснабжение лучше, чем спектры мощности ЭЭГ. Авторы показали раннее снижение корданса в префронтальных областях у пациентов, отвечавших на лечение, и ее увеличение — у тех, кто отвечал на плацебо. Судя по этим данным, корданс может использоваться не только в качестве параметра, помогающего разграничить пациентов, отвечающих на лечение, и тех, кто на него не реагирует, но и для выявления лиц, отвечающих на плацебо.

Нейрональная модель

Моноаминовая гипотеза депрессии

Моноаминовая гипотеза депрессии возникла на ранних этапах стремления понять механизмы этого расстройства. Согласно этой гипотезе, депрессия отражает дефицит или дисбаланс норадреналина (или серотонина) в мозге. Гипотеза основывалась на наблюдениях, показывавших, что некоторые антидепрессанты повышали синаптическую концентрацию норадреналина или серотонина, и что резерпин (препарат, истощающий запасы катехоламинов) мог вызывать симптомы, сходные с депрессией.

Лекарства, влияющие на катехоламины, начинают воздействовать на соответствующие нейротрансмиттерные системы не позднее чем через час после приема препарата, но позитивные изменения могут появиться не ранее чем через несколько недель после начала курса лечения! Одна из теорий, пытающихся объяснить это несоответствие, указывает на медленное развитие приспособительных изменений в работе синаптических ауторецепторов ствола мозга, приводящих в результате к их десенситизации. Другая гипотеза утверждает, что депрессия обусловлена повреждением нейрональных кругов эмоциональной системы, а не дисфункцией медиаторов. Реорганизация этих патологически измененных кругов требует долговременной модификации, как и при вовлечении кругов, ответственных за процедуральную память.

Нейронные круги при депрессивном настроении

По данным экспериментальной нейровизуализации, при депрессии, являющейся мультисимптомным расстройством, вовлечены и система управления, и эмоциональная система мозга. При большой депрессии вовлечены такие элементы эмоциональной системы, как орбитофронтальная и медиальная кора, островковая доля, миндалина и структуры гипоталамо-гипофизарного комплекса. Элементы системы управления включают переднюю цингулярную кору и соответствующую петлю «базальные ганглии — таламус —- кора». Позвольте описать круги, вовлеченные при депрессивном настроении (рис. 2). Вспомните, что этот симптом служит наиболее распространенным проявлением депрессии и на его коррекцию чаще всего направлена фармакотерапия.

Большое число работ по нейровизуализации показывает, что грусть и депрессивное настроение связаны с аномальной активацией нейронов медиальной префронтальной коры, включая переднюю цингулярную и орбитофронтальную кору. Эти области коры получают входы из гиппокампа, миндалины и мамиллярных тел гипоталамуса через переднее ядро таламуса. Активность этих областей опосредована преимущественно серотонинергической иннервацией из ядра шва среднего мозга и частично — норадренергической иннервацией из голубого пятна. Антидепрессанты, уменьшающие проявления грусти и депрессивное настроение, влияют на эти медиаторные системы и нормализуют активность этих областей. Длительная глубинная стимуляция мозга субгенуального отдела передней цингулярной коры оказывает подобный эффект.

Лечение

Когнитивная поведенческая терапия

Когнитивная поведенческая терапия — психологическое лечение, восходящее своими корнями к эпохе 3. Фрейда. В наши дни психотерапия обычно рекомендуется в качестве лечения мягких форм депрессии или как дополнение к лекарственной терапии при более тяжелых формах заболевания. Этот тип лечения базируется на идее о том, что депрессивные симптомы основаны на деструктивных убеждениях и мыслях, возникших на ранних этапах развития. Такие шаблоны активируются ситуациями или событиями, имеющими особое значение для индивида. Таким образом, когнитивная поведенческая терапия сфокусирована главным образом на выявлении негативных автоматических шаблонов и их подавлении. В нескольких работах продемонстрировано преимущество когнитивной поведенческой терапии перед другими психологическими техниками и плацебо.

ЭКГ и психохирургия

Используемые в настоящее время физические методы лечения депрессии описаны еще в 1937 г., начиная с введения электроконвульсивной терапии, которая, несмотря на беспокойство как общественности, так и профессионалов, остается наиболее эффективным средством лечения депрессии. Основные возражения против использования ЭКТ связаны с провоцируемыми ею когнитивными нарушениями. Однако при недавнем метаанализе ЭКТ, выполненном в Великобритании и опубликованном в журнале Lancet в 2003 г., установлено, что повреждения после ЭКТ состоят преимущественно в кратковременной антероградной и ретроградной амнезии.

В 1940— 1950-х в лечении депрессии стала использоваться психохирургия, более точно — фронтальная лоботомия. Позднее, в 1960-х, были открыты первые лекарства, способные уменьшать симптомы большой депрессии. Изобретение антидепрессантов и изучение их фармакологии привело к коренным преобразованиям в этой области. К тому же психохирургия, влекущая за собой массивные деструкции ткани мозга, была заменена современным стереотаксическим методом, позволяющим точно вводить электроды и являющимся инструментом для глубинной стимуляции мозга. Группа исследователей из Университета г. Торонто, Канада (Maybeig et al., 2005), при лечении шести пациентов с тяжелой, резистентной к лечению депрессией использовала введение электродов в белое вещество латерально от субгенуального отдела передней цингулярной извилины. Авторы сообщают о поразительно стойкой ремиссии заболевания у четырех из шести пациентов. ПЭТ-сканирование показало снижение исходно повышенного метаболизма в субгенуальной области у этих пациентов по сравнению со здоровыми испытуемыми.

Антидепрессанты

Антидепрессанты —- это гетерогенная группа препаратов, повышающих содержание моноаминов в синаптической щели. Понимание их фармакологии позволило сформулировать моноаминовую гипотезу депрессии и расширило возможности для создания новых лекарств, таких как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина.

Эффективность многих известных антидепрессантов составляет около 60 %. На настоящий момент не существует возможности с уверенностью предсказать клинический эффект при применении отдельных препаратов. Так, если пациент не отвечает на одно средство, его переводят на другое, обычно относящееся к другому классу, и так до тех пор, пока не будут испытаны разные классы препаратов. Поскольку клинический эффект появляется через 6—8 недель, на подбор эффективного лекарства может уйти несколько месяцев. Этот процесс требует больших временных и финансовых затрат. Более того, он ведет к повышению вероятности суицида, поскольку частичный эффект может проявляться в увеличении психомоторной активности при сохранении депрессивных симптомов. И наконец, несмотря на метод проб и ошибок, используемый в лекарственном лечении депрессии, многие пациенты остаются резистентными ко всем известным препаратам.

Недостаточная эффективность фармакотерапии побудила медицинскую науку к поиску альтернативных методов лечения, таких как ЭЭГ-биоуправление, транскраниальная микрополяризация, глубинная стимуляция мозга, транскраниальная магнитная стимуляция. Все эти подходы (наряду с традиционными методами) нуждаются в надежной объективной оценке заболевания для диагностики и контроля процесса лечения.

В табл. представлена большая часть из доступных в настоящее время методов лечения большой депрессии.

ТМС

Транскраниальная магнитная стимуляция в качестве потенциального метода лечения депрессии впервые была применена в конце 1990-х. Однако начальный энтузиазм сменился более умеренной оценкой метода в наши дни. Метаанализ всех доступных данных, проведенный в 2006 г. (Ebmeieret al., 2006), указывает на тенденцию к существенному снижению величины эффекта с 1996 по 2004 г.

ЭЭГ-биоуправление

ЭЭГ-биоуправление в лечении депрессии базируется главным образом на теории Дэвидсона об асимметричном распределении альфа-активности в латеральных лобных областях. На основе этой теории Розенфельд разработал протокол ЭЭГ-биоуправления для нормализации аномальной асимметрии при депрессии. Так называемый ALAY-протокол (созданный для альфа-асимметрии) в качестве параметра обратной связи использует отношение (F4 — F3)/(F3 + F4). Предварительные результаты использования этого протокола в ряде случаев обнадеживают, но контрольные исследования пока не проводились. Например, Байер и его коллеги, изучив 1—5-летний катамнез пациентов, использовавших ALAY-протокол, установили, что изменения клинической картины после тренинга оставались стойкими и что фронтальная альфа-асимметрия не только изменилась в конце лечения, но и оставалась на обратном, физиологическом уровне в течение длительного периода наблюдения. К сожалению, исследований с Использованием плацебо-контроля и двойного слепого метода, как при доказательстве эффективности фармакологического лечения, не проводилось.

Заключение

Большая депрессия характеризуется триадой симптомов: 1) сниженным, или депрессивным, настроением; 2) ангедонией (утратой интереса и удовольствия при любой деятельности); 3) низким уровнем энергии или усталостью. Согласно общепринятым представлениям, в основе симптоматики депрессии лежит не одна структура, и в зависимости от вовлеченных отделов мозга выделяют несколько типов депрессии. Гетерогенность структур мозга, проявляющих дисфункцию, отражается в многообразии симптомов, изменчивости течения и высокоиндивидуальной реакции на лечение. ЭЭГ-корреляты депрессии, по данным межполушарной асимметрии альфа-активности в лобных отделах, опираются на идею о латерализации эмоциональных реакций с тенденцией отрицательных эмоций активировать правое полушарие, а положительных — в большей степени левое полушарие. Некоторые данные о фронтальной альфа-асимметрии позволяют предположить, что этот параметр может отражать предрасположенность к реактивности на эмоционально значимые стимулы. Во множестве работ по нейровизуализации депрессивное настроение связано с повышенной активацией нейронов медиальной префронтальной коры. В противоположность гиперактивности медиальной лобной коры дисфункция системы управления при большой депрессии отражается в гипоактивации дорсолатеральной префронтальной коры. Моноаминовая гипотеза предполагает, что депрессия отражает дисбаланс в регуляции медиаторов норадреналина и серотонина. С этой гипотезой согласуется тот факт, что некоторые антидепрессанты повышают синаптическую концентрацию норадреналина или серотонина. Электроконвульсивная терапия остается наиболее эффективным методом лечения депрессии. Эффективность антидепрессантов составляет не более 60 %, и это побудило медицинскую науку к поиску альтернативных методов лечения, таких как ЭЭГ-биоуправление, транскраниальная микрополяризация, глубинная стимуляция мозга, транскраниальная магнитная стимуляция. Так называемый ALAY-протокол был создан для нормализации аномальной альфа-асимметрии при депрессии.