Методы и приборы для оценки глубины анестезии (наркоза) по ЭЭГ

Электроэнцефалограмма (ЭЭГ) и ее производные сегодня широко применяются в современной анестезиологической практике, что в целом можно отнести к направлению фармако-ЭЭГ исследований. Авторы методик мониторинга неврологических функций пытаются уйти от недостатков, связанных с применением клинических признаков. При этом используют оценку спонтанной и вызванной ЭЭГ-активности. На сегодняшний день существуют разные мониторы контроля функциональной активности мозга, принцип работы которых основан на регистрации спонтанной или вызванной биоэлектрической активности мозга, а также мультипараметрические анализаторы.

Давно известно, что при переходе от состояния бодрствования ко сну, а также при применении ряда лекарственных препаратов, в том числе, используемых для седации и анестезии, некоторые патологические состояния сопровождаются изменениями фоновой ЭЭГ. Впервые изменение картины ЭЭГ во время индукции в анестезию описал Gibbs F.A. в 1937 г. ¹ В дальнейшем исследования по определению стадий общей анестезии на основе нативной ЭЭГ проводились для эфира, циклопропана, метоксифлурана и барбитуратов.

Однако мониторинг функционального состояния мозга в условиях наркоза с помощью нативной ЭЭГ связан с целым рядом проблем.

• Во-первых, достаточно высокая скорость развертки (30 мм/с) затрудняет отслеживание динамических изменений ЭЭГ.
• Во-вторых, для оценки нативной ЭЭГ требуется участие высококвалифицированного электрофизиолога, что не всегда возможно.

Поэтому развитие технологий ЭЭГ шло по пути временного сжатия и «упрощения» ЭЭГ с помощью различных ее производных. Наибольшее развитие это направление получило при появлении компьютерных технологий.

Монитор функции мозга

Монитор функции мозга (сокр. МФМ, англ. cerebral function monitor сокр. CFM) был изобретен Prior и Maynard в 1960 г. для длительного мониторирования функции мозга в отделениях интенсивной терапии, в частности, в неонатологии. При этом используется производная ЭЭГ амплитудно-интегрированная электроэнцефалограмма аЭЭГ (aEEG). Обработка нативной ЭЭГ включает в себя усиление сигнала, его фильтрацию с ограничением полосы пропускания от 2 до 15 Гц, логарифмическое сжатие амплитуды, ректификацию, сглаживание с постоянной времени 0,5 с и временное сжатие. Амплитудно-интегрированная ЭЭГ может быть использована для очень раннего предсказания исхода после перенесенной перинатальной асфиксии. Именно это положило начало широкому использованию метода аЭЭГ в клинической практике. МФМ один из первых мониторов функционального состояния мозга, но в качестве прибора оценки глубины анестезии не применяется, т.к. отражает только характеристики амплитуды фоновой ЭЭГ.

М-энтропия

M-энтропия (Datex Ohmeda) стала одной из форм интраоперационного ЭЭГ анализа, которая зарекомендовала себя как предиктор пробуждения во время общей анестезии. В этом случае определяются производные показатели ЭЭГ и ЭМГ с лобной части головы. Методика основана на вычислении индекса спектральной энтропии (согласно информационной теории Claude Shannon). Теоретическая основа применения тренда энтропии опирается на наличие прямой корреляционной связи между случайностью (т.е. неупорядоченностью) характера ЭЭГ и уровнем функциональной активности головного мозга. В норме ЭЭГ достаточно вариабельна, в то же время при ряде патологических состояний вариабельность кривой снижается, что и призван отражать тренд спектральной энтропии.

В одном из исследований Rampil I.J. и Moller D. (2008) 18 добровольцев получали пошагово увеличивающиеся и уменьшающиеся дозы пропофола и севофлюрана с промежутком в одну неделю.²³ Максимальная доза в каждом случае была той минимальной дозой, которая предотвращала соматический ответ на голосовую команду. Воспоминания тестировались для каждой дозировки путем 10-кратного повторения слова из заранее известного списка. После окончания анестезии проверяли, запомнил ли пациент слово из теста. Для этого использовали показатели State Entropy и Response Entropy. Следует указать, что в отличие State Entropy, где оценивается только сигнал ЭЭГ, в Response Entropy для анализа используется более широкий частотный диапазон, включающий в себя и электромиограмму (ЭМГ). Поэтому предполагается, что Response Entropy более чувствительна к активизации лицевых мышц, которая наблюдается при пробуждении, а State Entropy лучше оценивает гипнотический компонент анестезии. В упомянутом выше исследовании, значения State Entropy и Response Entropy показали равнозначную способность к предсказанию пробуждения, которая также была одинаковой для обоих препаратов. Энтропия продемонстрировала вероятность предсказания приблизительно 0,88 для слуховой памяти и около 0,95 для предсказания двигательного ответа на голосовую команду. Однако следует отметить, что исследование с добровольцами не соответствует в точности условиям во время хирургической операции, когда обычно применяют несколько лекарственных препаратов, а также существует хирургическая агрессия. Тем не менее, предполагается, что энтропия может быть полезной в клинической практике в качестве показателя контроля глубины анестезии.

В то же время, нельзя не обратить внимания на публикацию M. Zaballos с соавт. (2006), где сообщается о случае, когда незапланированное восстановление сознания (НВС) было ошибочно диагностировано у пациента только потому, что хирургическая работа привела к артефакту в измерении спектрального индекса энтропии. Мониторы энтропии могут идентифицировать артефакты от работы электрокоагулятора, электрокардиографа, кардиостимулятора, и артефакты движения. Однако программное обеспечение энтропии не отклоняло произведенный слуховой артефакт при операции тимпанопластики.⁴ Кроме того, есть исследования, где сообщается, что с помощью М-энтропии невозможно определить паттерн вспышка-подавление, и это является существенным недостатком метода.⁵

BIS-мониторинг

Биспектральный индекс (BIS) был разработан компанией Aspect Medical Systems в 1994 году именно для оценки уровня сознания во время анестезии.⁶ BIS представляет собой эмпирически выведенные алгоритмы оценки глубины сна, основанные на статистическом анализе множества ЭЭГ. Это взвешенная сумма различных параметров ЭЭГ, включающая временные, частотные и спектральные характеристики сигнала. На основе их обработки выводится единый универсальный индекс в диапазоне от 0 (электрическое молчание) до 100 (соответствует состоянию полного бодрствования субъекта).⁷

Мониторинг BIS был задуман как показатель, коррелирующий с уровнем седации и глубиной наркотического состояния, а также указывающий на изменения, связанные с фармакодинамикой анестетиков.⁸⁹¹⁰ Привлекательной стороной этого метода служила кажущаяся возможность обеспечения дозозависимого контроля адекватного течения анестезии, достижения быстрого пробуждения и восстановления сознания у больного.

Narcotrend

Монитор Narcotrend (Monitor Technic, Бад Брамштедт, Германия) разработан на медицинском факультете Ганноверского университета.¹¹ Алгоритм Narcotrend а основан на распознавании паттернов нативной ЭЭГ и их программной классификации по различным стадиям: от A (бодрствование) до F (паттерн вспышка-подавление до электрического молчания). В новых версиях Narcotrend а используют индекс от 0 до 100.

Другие мониторы глубины анестезии на основе BIS-технологий

В настоящий момент на современном рынке медицинского оборудования существует множество аппаратов, основанных на BIS-технологиях. Они постоянно совершенствуются, что подтверждает недостатки имеющихся мониторов контроля глубины анестезии. Это мониторы BIS-Vista и BIS-View компании Aspect Medical (США), которые дополнены педиатрической и ICU (intensive care unit – реанимационная) версиями.

Компания Hospira (Лэйк Форест, США) в настоящее время производит монитор Sedline, разработанный компанией Physiometrix. Алгоритм работы прибора (эмпирически полученный многомерный подход, похожий на BIS) был недавно модифицирован для использования с простым монтажом лобного электрода вместо ранее применявшегося комплекса из лобно-затылочных электродов.

Компания Stryker (США) выпустила монитор SNAP II – небольшое портативное устройство, отличающееся выделением сигналов высокой частоты с кожи головы.

Компания Danmeter (Оденсе, Дания) разработала CSM монитор, самый портативный на сегодняшний день (130 гр.).

Методика вызванных потенциалов

Для оценки глубины анестезии используются вызванные соматосенсорные, слуховые и зрительные потенциалы. В отличие от электроэнцефалограммы, которая представляет собой случайный, непрерывный сигнал и является результатом продолжающейся деятельности внешних слоев коры, вызванный потенциал это биоэлектрическая активность головного мозга, возникающая в ответ на предъявляемый внешний сенсорный стимул. Методика усреднения электрического сигнала коры головного мозга,¹² первоначально описанная Доусоном в 1954 г., была в дальнейшем изучена и реализована в компьютерной обработке. Принцип метода вызванных потенциалов заключается в применении определенного сенсорного стимула, а затем регистрации электрических потенциалов соответствующего коркового анализатора по технологии обычной ЭЭГ. В зависимости от стимулируемой сенсорной модальности вызванные потенциалы подразделяются на: акустические AEP (стимуляция звуковыми «щелчками» через наушники), соматосенсорные SSEP (стимуляция периферических нервов электрическими импульсами), зрительные VEP (стимуляция сетчатки с помощью светодиодных очков). При увеличении концентрации ингаляционных анестетиков (галотан, изофлюран, энфлюран) латентности (время ответа) вызванных потенциалов у всех модальностей увеличиваются, а их амплитуда снижается.¹³ С другой стороны, закись азота приводит к дозозависимому снижению амплитуды зрительных и акустических потенциалов, но не оказывает влияния на латентность.

Мультипараметрические системы

Существует ряд систем, которые были разработаны для палат нейрореанимации, для оценки функционального состояния мозга. Они позволяют записывать полноценную нативную ЭЭГ до 16 каналов, а также до нескольких десятков ее производных (частотных, амплитудных, спектральных и т.д.). Достоинством таких систем контроля глубины наркоза является возможность оценивать сразу несколько производных ЭЭГ, а также одновременная оценка качества исходного сигнала с помощью полноценной нативной ЭЭГ. К недостаткам можно отнести необходимость более квалифицированной оценки с привлечением специалиста электрофизиолога, а также их относительно высокую стоимость.

Мультимодальные системы

Эти системы позволяют одновременно регистрировать нативную ЭЭГ, ее производные и вызванные потенциалы всех модальностей (зрительные, акустические, соматосенсорные). Такие системы требуют обязательного участия высококвалифицированных специалистов электрофизиологов. Кроме того, они являются крайне дорогостоящими и поэтому используются, прежде всего, для решения исследовательских задач.

Недостатки мониторов глубины анестезии

По данным П.С. Сальникова с коллегами (2003), при моноанестезии ксеноном BIS индекс проявляет весьма относительную информативность и отстает от клинических проявлений ксеноновой анестезии.¹⁴ В то же время, H.S. Kim с соавторами (2005) провели изучение соответствия показателей BIS с концентрацией севофлюрана в конце выдоха и с возрастом детей. Результаты работы делают применение BIS анализа еще более проблематичным у пациентов этой группы. У детей до 6 мес. показатели BIS парадоксально увеличиваются при одновременном повышении концентрации севофлюрана с 3 до 4%.¹⁵

При некоторых видах общей анестезии, таких как комбинированная анестезия с применением кетамина и закиси азота, BIS может указывать на 100% бодрствование пациента, в то время как по всем клиническим и гемодинамическим параметрам он находится в глубоком наркозе.¹⁶¹⁷ Надо отметить, что это не единственные проблемы BIS мониторинга. Так, Shin H.W. с соавторами (2004) сообщают о некорректных данных BIS монитора при использовании эпинефрина.¹⁸ Понижение и повышение температуры пациента также могут искажать результаты BIS измерений.¹⁹²⁰ Наконец, к сожалению, фирма разработчик не предусмотрела дополнительный вариант «самообучения» BIS монитора за счет расширения его ЭЭГ-базы.

V. Bonhomme с соавт. (2006) сделали попытку оценить уровень не только гипнотического компонента анестезии, но и ее анальгетического компонента. Глубина анестезии (пропофол + севофлюран) оценивалась BIS мониторингом, а степень анальгезии путем регистрации аудиосенсорных вызванных потенциалов (ААI). Пациенты были разделены на 2 группы. В одной группе пациенты дополнительно получали эпидурально ропивакаин, а в другой физиологический раствор. На фоне постоянного уровня анестезии, контролируемого BIS, ответ AAI на начало хирургического вмешательства значительно отличался в зависимости от болеутоляющего компонента. Результаты этой работы продемонстрировали несовершенство каждого из используемых мониторов.

Использование вызванных потенциалов для мониторирования глубины анестезии ограничено рядом технических и клинических сложностей. Множество различных факторов могут влиять на характеристики вызванных потенциалов: характер стимула (интенсивность, длительность, частота), позиция электродов, возраст и пол пациента, тип используемой анестезии.²¹

Суммируя вышесказанное, к недостаткам существующих мониторов глубины анестезии можно отнести: невозможность использовать BIS монитор во время анестезии кетамином в связи со способностью кетамина вызывать картину возбуждения на ЭЭГ; закись азота не вызывает изменений показателей при концентрации менее 50%. Монитор слуховых вызванных потенциалов плохо прогнозирует появление двигательной реакции на болевые стимулы.²² Из общих недостатков можно отметить зависимость результатов от импеданса (сопротивления) электродов, электрических помех в операционной, электрической активности лицевых мышц. Кроме этого, к недостаткам также можно отнести и невозможность визуализировать нативную ЭЭГ в большинстве мониторов, использующих ее производные, что может привести к ложной интерпретации получаемых результатов. Системы, в которых доступен анализ нативной ЭЭГ, являются дорогостоящими и подразумевают участие специалиста электрофизиолога.

Типичные индикаторы незапланированного пробуждения в виде высокого артериального давления, тахикардии или движений часто замаскированы из-за применения миорелаксантов, одновременного использования других фармакологических препаратов, таких как бета-блокаторы или блокаторы кальциевых каналов. Несмотря на широко распространенное использование ЭЭГ, следует помнить, что параметры ЭЭГ, столь часто применяемые для оценки глубины анестезии, были выбраны эмпирически.

Место мониторинга глубины сна в современной анестезиологии

Несмотря на перечисленные недостатки имеющихся на современном рынке мониторов глубины анестезии, в ряде работ показана несомненная польза при их применении. Так, Gan T.J. с соавторами (1997) показали снижение дозы введенного пропофола на 20% (при BIS мониторировании), а также небольшое уменьшение времени до экстубации, исполнения команд и ориентирования в пространстве.²³ В последующем другие исследователи получили такие же результаты с другими анестетиками.²⁴ Leslie K. с соавторами (2005) показали снижение доли пациентов, перенесших НВС, с 5,7% до 2,7% при использовании BIS-монитора с целью контроля уровня анестезии.²⁵

Кроме того, описаны случаи интраоперационного восстановления сознания, установленные на основании показаний ЭЭГ, за минуту до появления реакции со стороны сердечно-сосудистой системы,²⁶ что подтверждает необходимость использования мониторов глубины анестезии.

Bergman I.J. с соавторами (2002) проанализировали 81 случай интраоперационного пробуждения и сделали вывод, что использование монитора глубины анестезии могло бы предотвратить 42 из этих инцидентов, а улучшенная система введения анестетика еще 32 из них.²⁷

Ekman A. с коллегами (2004) сравнили частоту случаев непреднамеренного пробуждения у 4945 пациентов, подвергшихся общей анестезии, чей BIS индекс находился в диапазоне и в контрольной группе, которая была изучена ранее 7811 пациентов без ЭЭГ-мониторинга.²⁸ Результаты показали, что дозировка анестетиков с применением BIS контроля привела к уменьшению частоты пробуждений на 80% с 0,18% до 0,04%.

Схожие результаты получили Myles P.S. с соавт. (2004). Они провели двойное слепое рандомизированное клиническое исследование, где оценили влияние проведения анестезии под контролем BIS-монитора на частоту постоперационных воспоминаний у пациентов повышенного риска. В каждой группе было по 1200 пациентов. При этом в группе с обычной анестезией выявлено 11 пациентов с зафиксированными воспоминаниями, в то время как в группе с использованием BIS-мониторинга глубины анестезии всего 2 пациента, т.е. также на 80% меньше.²⁹

Эти же авторы говорят о том, что 50% анестезиологов встречались в своей практике с интранаркозным пробуждением, но каждый считает, что у него это случается реже, чем у коллег. Анестезиологи определили значимость этой проблемы как умеренную и по 11 бальной шкале оценили на 5 (2 7) баллов. При этом специалисты готовы использовать мониторы глубины анестезии, чтобы предотвратить случаи пробуждения.³⁰

Анализ факторов, влияющих на удобство выполнения хирургической операции, провели Г.Г. Бестаев и соавт. (2009)³¹. В их работе прослеживается динамика оценки роли анестезиолога на фоне профессионального роста хирурга. Были опрошены 189 хирургов Санкт-Петербурга и 194 хирурга различных клиник Москвы. В анкете врач хирург, подвергаемый опросу, отмечал свой профессиональный статус, значимые, по его субъективному мнению, позиции и подчеркивал наиболее важный фактор с точки зрения удобства исполнения операции. Среди санкт-петербургских докторов глубину сна пациента отметили 103 человека (54,5%), в Москве этот же фактор отметили 117 респондентов, или 60,3% всей численности ответивших на вопросы анкеты. Данное исследование показывает, что вопрос глубины анестезии волнует всех участников операции. При этом, чем выше профессиональный статус хирурга, тем значительнее он оценивает роль анестезиолога в процессе лечения пациента. В России опубликовано несколько сообщений на эту тему, главным образом обзорного характера. Следовательно, проблема НВС в настоящее время признана практикующими анестезиологами и представлена в литературе как за рубежом, так и в нашей стране.

Способность анестетиков вызывать потерю сознания, амнезию, обездвиживание достаточно быстро обратима. Но, в дополнение к полезным эффектам, препараты для наркоза имеют и долгосрочные негативные последствия, такие как нейротоксичность, нейродегенеративная и когнитивная дисфункции, о которых сообщает A.K. Lugli (2009).³² Это еще один аргумент в пользу необходимости контроля уровня анестезии. По-видимому, опасна не только поверхностная анестезия, но и чрезмерно глубокая.³³ Так, послеоперационная когнитивная дисфункция была обнаружена у 25% пациентов спустя одну неделю, а у 10% пациентов спустя три месяца после воздействия общей анестезии. В то же время, связь между анестетиками и прогрессированием болезни Альцгеймера в научных трудах установлена не была. ³⁴Однако при сопоставлении сроков развития послеоперационных когнитивных дисфункций у пожилых пациентов, перенесших общую анестезию и тех, кто получил регионарную анестезию, Rasmussen L.S. с соавт. (2003) выявили снижение частоты послеоперационной когнитивной дисфункции в тех случаях, когда проведения общей анестезии удавалось избежать.³⁵

Что именно следует оценивать для формирования представления о глубине анестезии предмет продолжающихся дискуссий.³⁶ В своих практических рекомендациях ASA заключает, что контроль глубины анестезии во время операции, ради уменьшения риска возникновения НВС, должен полагаться на различные, включая и клинические методы. Мониторы глубины анестезии рекомендуется применять только там, где это необходимо. При этом очевидно существенное расхождение точек зрения специалистов. Приблизительно 63% консультантов ASA согласились с утверждением об обязательности применения мониторов функции мозга, по сравнению с 14% тех, кто был неуверен в их обязательном использовании; еще 14% не согласились с такой необходимостью, а 9% были категорически не согласны. Также в своих рекомендациях специалисты ASA предлагают для профилактики HBC тщательный сбор анамнеза, с целью выявления подобных случаев в прошлом, выявление пациентов с хронической болью, с возможной трудной интубацией, проверку анестезиологического оборудования перед операцией. Члены ASA соглашаются, что бензодиазепины должны использоваться для пациентов, требующих меньших дозировок анестезирующих средств, и пациентов, подвергающихся сердечной хирургии, неотложной хирургии, хирургии травмы и внутривенной анестезии. Особо подчеркивается, что если пробуждение во время операции действительно происходит, пациенту должно быть уделено особое внимание. Оно заключается, прежде всего, в обсуждении инцидента и идентификации вносящих вклад факторов. Если возможно, анестезиолог должен объяснить, почему это произошло и заверить, что вероятность повторения подобного в будущем мала.

В заключение следует сказать, что в настоящее время нет ясного или статистически мотивированного выбора того или иного критерия как идеального, а многообразие представленных на медицинском рынке мониторов глубины анестезии свидетельствует о том, что идеального монитора пока не существует. Тем не менее, использование этого метода интраоперационного мониторинга в практической медицине следует признать обоснованным, но требующим дальнейшего изучения.

1. Практическое руководство по анестезиологии. / Под ред. В.В. Лихванцева. – М.: Медицинское информационное агентство, 1998. – 228 c.
2. Moller D.H., Rampil I.J. Spectral entropy predicts auditory recall in volunteers // Anesth. Analg. – 2008. – Vol. 106, № 3 — P. 873–879.
3. Rampil I.J., Moller D. State and response entropy predict amnesia during propofol sedation // Anesthesiology. – 2006. – Vol. 105. – P. A1555.
4. Zaballos M., Villazala R., Agusti S. et al. Can Anesthesiologists Trust Anesthesia Depth Monitors? // Anesth Analg. – 2006. – Vol. 103. – P. 510.
5. Culloch T.J., Thompson C.L. Failure of M-Entropy // Anaesth. Intens. Care. – 2010. – Vol. 38, № 3. – P. 597–598.
6. Sigl J.C., Chamoun N.G. An introduction to bispectral analysis for the electroencephalogram // J. Clin. Monitoring. – 1994. – Vol. 6. – P. 392–404.
7.  Hans P., Dewandre P.Y., Brichant J.F., Bonhomme V. Comparative effects of ketamine on Bispectral Index and spectral entropy of the electroencephalogram under sevoflurane anaesthesia // Br. J. Anaesth. – 2005. – Vol. 94. – Р. 336–340.
8. Fahlenkamp A.V., Krebber F., Rex S. et al. Bispectral index monitoring during balanced xenon or sevoflurane anaesthesia in elderly patients // Eur. J. Anaesth. – 2010. – Vol. 27, № 10. – P. 906–911.
9. Glass P.S., Bloom M., Kearse L. et al. Bispectral analysis measures sedation and memory effects of propofol, midazolam, isoflurane, and alfentanil in healthy volunteers // Anesthesiology. – 1997. – Vol. 86, № 4 — P. 836–847.
10. Singh H. Bispectral index (BIS) monitoring during propofolinduced sedation and anaesthesia // Eur. J. Anaesth. – 1999. – Vol. 16, № 1. – P. 31–36.
11.  Kreur S., Wilhelm W. The Narcotrend monitor // Anesthesiology. – 2006. – Vol. 20, № 1. – P. 111–119.
12. Dawson G.E. A summation technique for the detection of small evoked potentials // Electroencephalog. Clin. Neurophysiol. – 1954. – Vol. 6. – Р. 65.
13. Sebel P.S., Ingram D.A., Flynn P.I. et. al. Evoked potentials during isofluran anaesthesia // Br. J. Anaesth. – 1986. – Vol. 58 — P. 580.
14. Maynard D.E. EEG analysis using an analogue frequency analyzer and digital computer // Electroencephalog. Clin. Neurophysiol. – 1967. – Vol. 23. – P. 487.
15. Wax D.B., Lin Hung-Mo, Hossain S. et al. Porter Intraoperative carbon dioxide management and outcomes // Eur. J. Anesth. – 2010. – Vol. 27. – № 9. – P. 819–823.
16. Hayashi K., Fujikawa M., Sawa T. Hyperventilation-induced hypocapnia changes the pattern of electroencephalographic bicoherence growth during sevoflurane anaesthesia // Br. J. Anaesth. – 2008. – Vol. 101, № 5. – P. 666–672.
17. Puri G.D. Paradoxical changes in bispectral index during nitrous oxide administration // Br. J. Anaesth. – 2001. – Vol. 86. – Р. 141–142.
18. Shin H.W., Ban Y.J., Lee H.W. et al. Arousal with IV epinephrine depends on the depth of anesthesia // Can. J. Anaesth. – 2004. – Vol. 51. – Р. 880–885.
19. Grocott H.P. False increase BIS values with forced air head warming // Anesth Analg. – 2003. – Vol. 96. – Р. 1230.
20. Mychaskiw G., Heath B.J., Eichhorn J.H. Falsely elevated bispectral index during deep hypothermic circulatory arrest // Br. J. Anaesth. – 2000. – Vol. 85. – Р. 798–800.
21. Grandy B.L. Monitoring in Anesthesia and critical Care Medicine. – New York: Churchil Livingston, 1985 — p. 476.
22. Kochs E., Kalman C.J., Thornton C. et al. Middle latency auditory evoked responses and electroencephalographic derived variables do not predict movement to noxious stimulation during 1 minimum alveolar anaesthetic concentration isoflurane/nitrous oxide anaesthesia // Anesth. Analg. – 1999. – Vol. 88. – P. 1412–1417.
23. Gan T.J., Glass P.S., Windsor A. et al. Bispectral index monitoring allows faster emergence and improved recovery from propofol, alfentanil, and nitrous oxide anesthesia. BIS Utility Study Group // Anesthesiology. – 1997. – Vol. 87. – P. 808–815.
24. Bauer M., Wilhelm W., Kraemer T. et al. Impact of bispectral index monitoring on stress response and propofol consumption in patients undergoing coronary artery bypass surgery // Anesthesiology. – 2004. – Vol. 101, № 5. – P. 1096–1104.
25.  Leslie K., Myles P.S., Forbes A. et al. Dreaming during anaesthesia in patients at high risk of awareness // Anaesthesia. – 2005. – Vol. 60, № 3. – P. 239–244.
26. Trillo-Urrutia L., Fernandez-Galinski S., Castano-Santa J. Awareness detected by auditory evoked potential monitoring. // Br. J. Anaesth. – 2003. – Vol. 91. – P. 290–292.
27. Bergman I.J., Kluger M.T., Short T.G. Awareness during general anaesthesia: a review of 81 cases from the Anaesthetic Incident Monitoring Study // Anaesthesia. – 2002. – Vol. 57, № 6. – P. 549–556.
28. Ekman A., Lindholm M.L., Lennmarken C. et al. Reduction in the incidence of awareness using BIS monitoring // Acta Anaesthesiol. Scand. – 2004. – Vol. 48. – P. 20–26.
29. Myles P.S., Leslie K., McNeil J. et al. Bispectral index monitoring to prevent awareness during anesthesia: the B-Aware randomized controlled trial // Lancet. – 2004. – Vol. 363. – P.1757–1763.
30. Myles P.S., Symons J.A., Leslie K. Anaesthetists’ attitudes towards awareness and depth of anaesthesia monitoring // Anaesthesia. – 2003. – V. 58, № 1. – P.11–16.
31. Бестаев Г.Г., Лебединский К.М., Земляной В.П. Факторы, влияющие на удобство выполнения хирургической операции: оценка роли анестезиолога на фоне профессиональной эволюции хирурга // Вестник интенсивной терапии. – 2009. – № 5. – С. 12–14.
32.  Lugli A.K., Yost C.S., Kindler C.H. Anaesthetic mechanisms: update on the challenge ofunravelling the mystery of anaesthesia // Eur. J. Anaesth. – 2009. – Vol. 26, № 10. – P. 807–820.
33. Rasmussen L.S., Johnson T., Kuipers H.M. et al. Does anaesthesia cause postoperative cognitive dysfunction? A randomised study of regional versus general anaesthesia in 438 elderly patients // Acta Anaesthesiol. Scand. – 2003. – Vol. 47 — P. 260–266.
34. Bohnen N.I., Warner M.A., Kokmen E. et al. Alzheimer’s disease and cumulative exposure to anesthesia: A case control study // J. Am. Geriatr. Soc. – 1994. – Vol. 42. – P. 198–201.
35. Rasmussen L.S., Johnson T., Kuipers H.M. et al. Does anaesthesia cause postoperative cognitive dysfunction? A randomised study of regional versus general anaesthesia in 438 elderly patients // Acta Anaesthesiol. Scand. – 2003. – Vol. 47 — P. 260–266.
36. Practice advisory for intraoperative awareness and brain function monitoring: a report by the American Society of Anesthesiologists Task Force on Intraoperative Awareness // Anesthesiology. – 2006. – Vol. 104. – P. 847–864.